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Gracias a la colaboración del Dr. Juan Carlos Jaime Fagundo del Instituto de Hematología e Inmunología de Cuba hemos obtenido la Historia del Trasplante de células progenitoras hematopoyéticas en Cuba. 

Trabajo realizado por los Profesores  Dra. Elvira Dorticós Balea, Dr. Alejandro González Otero y Dr. Porfirio Hernández Ramírez

El Trasplante De Médula Ósea En Cuba. Aportes Del Instituto De Hematología E Inmunología

La introducción en la práctica clínica del trasplante de médula ósea (TMO) no ha sido una tarea simple, pues a pesar de que la técnica para la obtención y administración de la médula ósea es un procedimiento relativamente sencillo, los problemas relacionados con el acondicionamiento del receptor, los estudios de histocompatibilidad, las alteraciones inmunes que aparecen en el período postrasplante, la prevención y tratamiento de la enfermedad de injerto contra huésped (EICH) y de las infecciones que pueden ocurrir después del trasplante, así como las medidas de aislamiento del enfermo, hacen del TMO uno de los más complejos dentro del campo de la trasplantología moderna.
Para poder alcanzar el nivel de desarrollo actual de este tipo de trasplante, ha sido necesario efectuar una serie de pasos previos que en conjunto constituyen su historia.
Se ha señalado que el primer intento conocido de aplicación terapéutica de la médula ósea se produjo en el año 1891, cuando ésta se suministró por vía oral a pacientes con anemia. Con posterioridad, ya en los años 30 y 40 se hicieron nuevas tentativas en que la médula ósea se administró por vía intramedular a algunos pacientes con leucemia, anemia perniciosa o aplasia medular. La primera comunicación sobre el uso de la médula ósea por vía intravenosa data del año 1939, cuando se trató de hacer un trasplante alogénico en una paciente con aplasia medular que recibió 18 mL por vía intravenosa de médula ósea de un hermano. Todos estos ensayos iniciales fracasaron, lo cual es muy comprensible, ya que en aquellos tiempos no había conocimiento del sistema HLA ni la necesidad de tratamiento inmunosupresor intenso del receptor, aún en los pacientes con aplasia medular grave.
Después que se identificó a la aplasia medular producida por irradiación como una causa importante de muerte en la población japonesa expuesta a los efectos radiactivos de las explosiones de las bombas atómicas lanzadas en ese país en 1945, se aceleraron las investigaciones en animales relacionadas con la cantidad de irradiación corporal que era necesaria para provocar aplasia medular y se establecieron las bases para una aplicación clínica más racional del TMO.
A finales de los años 50 y en los inicios de los 60, se hicieron varios TMO por diferentes investigadores. En 1969, Mathe comunicó los resultados obtenidos con la transfusión de médula ósea homóloga a las víctimas de un accidente por irradiación ocurrido en Vinca, Yugoslavia. En ese mismo año, Thomas publicó los datos sobre el uso exitoso del TMO singénico en 3 pacientes con leucemia linfoide aguda (LLA). En 1960 se comunicó por primera vez el TMO isogénico en la aplasia medular y en 1972 se refirieron los primeros TMO alogénicos con buenos resultados en el tratamiento de esta hemopatía.
A partir de los primeros años de la década del 70 se incrementó el número de trasplantes alogénicos con éxito, debido a la introducción de la tipificación HLA para la selección de los donantes emparentados histocompatibles. A fines de los años 70 se comunicaron los primeros TMO autólogos exitosos en pacientes con linfomas y su uso se extendió en los años 80. Asociado con estos logros, avanzaron progresivamente los nuevos conocimientos relacionados con la terapéutica transfusional, con el desarrollo de las máquinas separadoras de células sanguíneas, con los métodos de criopreservación de las células hemopoyéticas, con el trasplante del donante no emparentado y con la incorporación de nuevas fuentes de células progenitoras de la hemopoyesis, como son la sangre periférica y la sangre del cordón umbilical.
La integración de todos estos avances científico-técnicos ha dado lugar a que en la actualidad el TMO sea considerado el tratamiento de elección en muchos pacientes con enfermedades hematológicas o de otro tipo, que con otra conducta tendrían una evolución fatal.
En Cuba, la aplicación del TMO también ha pasado por diferentes etapas y la introducción de los distintos avances obtenidos en el terreno internacional ha sido lenta.
Antes del año 1959, el número de hematólogos de nuestro país era muy reducido. De esta época sólo tenemos referencia de 3 niños con aplasia medular en que se intentó el TMO en el Hospital "Calixto García" alrededor del año 1956. En 2 de ellos intervino un médico de apellido Pineda. A uno de estos casos se le trasplantó un segmento de una costilla del padre y fue el único en que nos plantearon que hubo recuperación hematológica, (De Julien M, comunicación personal). El otro ensayo fue realizado por el Dr. Antonio Narquet Chediac, en el que también participó el Dr. Wilfredo Torres, y el donante fue un hermano gemelo. En este intento la médula ósea se administró por vía intramedular, sin que se apreciara respuesta hematológica (Torres W, comunicación personal).
Con posterioridad podemos considerar 2 etapas en relación con el TMO: de 1959 a 1984 y de 1985 en adelante, período este último que se inicia con la realización del primer TMO alogénico en nuestro país, que se hizo con todos los requisitos científico-técnicos recomendados en aquel tiempo a nivel internacional.
De 1959 a 1984, en algunos centros hospitalarios de La Habana se hicieron alrededor de 15 intentos de TMO, todos en enfermos con aplasia medular. En la mayor parte de ellos la administración de la médula ósea se hizo por vía intramedular a nivel de la cresta ilíaca o espina ilíaca anterosuperior y en un volumen que no rebasaba de 50 a 60 ml en total. La compatibilidad exigida era sólo en los sistemas eritrocitarios ABO Rh y la negatividad de las pruebas cruzadas. Los donantes generalmente eran hermanos y en pocos casos se seleccionó a uno de los padres. En algunos enfermos adultos se usó prednisona en dosis de 60 a 80 MG diarios durante 2 a 3 semanas después de la administración de la médula ósea. El mayor número de estos ensayos clínicos se hizo en el Instituto de Hematología e Inmunología (IHI) por el grupo que dirigía el Dr. José F. Corral, al que se unieron después 2 los doctores Hernández P. y  Dorticós E.). Entre estos casos sólo 3 se consideraron en remisión, ya que evolutivamente mostraron una médula celular y recuperación de al menos 2 líneas celulares en la sangre periférica: una niña tratada en el Hospital Pediátrico "Pedro Borrás" (caso de los Dres. Ballester, Bernal, Perello y Rojo), un enfermo del Hospital Clinicoquirúrgico "Comadante Manuel Fajardo" (caso de la Dra. Hortensia Fernández) y otro del IHI (caso de los Dres. Corral JF y Rodríguez N).
Como en ninguno de estos intentos de trasplantes se usaron los métodos que en la actualidad se conoce que son necesarios para que se produzca la implantación de la médula ósea del donante, es más lógico pensar que en aquéllos en que hubo recuperación hematológica, ésta se haya producido de forma espontánea, en la que quizás pudiese haber intervenido algún mecanismo inmune, tal vez desencadenado por la administración del pequeño volumen de médula ósea alogénica.
Otros 4 casos que se destacaron en este período son 2 que se trataron en el IHI a principios de los años 70 en que ya se hizo el acondicionamiento con ciclofosfamida en dosis de 50 mg/kg/día durante 4 días, y la médula ósea se administró por vía endovenosa en un volumen de 10 a 15 mL/kg en forma similar a una transfusión sanguínea; otro en que se intentó un trasplante singénico en una enferma con leucemia mieloide crónica que presentaba una aplasia medular grave provocada por busulfán; y otro caso correspondiente a una enferma joven con aplasia grave y embarazada. Esta paciente tuvo un parto prematuro y el niño falleció pocos días después. Previo consentimiento de la enferma y de sus familiares, se colocó a nivel de la cresta ilíaca de la paciente, médula ósea del recién nacido que se obtuvo inmediatamente después de su fallecimiento. Todos estos intentos también fracasaron.
Después de estos ensayos no se hicieron nuevos intentos de TMO hasta que no se crearon todas las condiciones necesarias para que se pudiese lograr un injerto efectivo.
En 1985 se realizó el primer TMO alogénico cumpliendo todos los requisitos de las ciencias médicas de ese momento. Se efectuó en el IHI por un equipo constituido por los Drs. Elvira Dorticós, Porfirio Hernández, Alejandro González y Catalino Ustáriz, y la Lic. Mercedes Reboredo. El paciente tenía una aplasia medular grave, estaba politransfundido y era refractario a las transfusiones de plaquetas. Como régimen de acondicionamiento se añadió a la ciclofosfamida la irradiación ganglionar total y transfusiones de plaquetas. Como régimen de acondicionamiento se añadió a la ciclosfosfamida la irradiación ganglionar total y transfusiones de granulocitos del donante, tratando de evitar el fallo de injerto, frecuente en esta enfermedad cuando los pacientes han sido muy tratados y han recibido múltiples transfusiones. El trasplante prendió, pero el paciente tuvo un fallo secundario del injerto y falleció por una sepsis por germen gram negativo.
En ese mismo año se realizó en el Hospital "Hermanos Ameijeiras" por el equipo formado, entre, otros por los Drs. José Carnot, Raúl de Castro, Adalberto Ballester, Wilfredo Torres, Bastanzuri Bages y la enfermera Odalis Duvergel, un trasplante autólogo a un paciente con un linfoma no hodgkiniano en que se empleó médula ósea conservada a 4 °C y que evolucionó favorablemente. Las unidades de TMO de ambos centros comenzaron a funcionar de forma estable a partir de ese momento.
En 1991 inició sus actividades la unidad del Centro de Investigaciones Médico Quirúrgicas (CIMEQ) donde se realizó por los Drs. Mario Wilford, José Carnot, Elvira Dorticós y Porfirio Hernández, un trasplante autólogo a un paciente con una enfermedad de Hodgkin resistente.
Hasta 1995 se habían  realizado en Cuba 72 trasplantes: 47 autólogos, 24 alogénicos y 1 singénico.
Los pacientes trasplantados en el IHI hasta 1990 tenían enfermedad avanzada y aunque el trasplante prendió, la sobrevida fue corta debido a recaída de la enfermedad, sepsis y EICH. A partir de 1991 se hizo una mejor selección de los pacientes y se trasplantaron enfermos con mejores condiciones físicas y estadios más tempranos de la enfermedad, por lo que los resultados mejoraron. En la tabla se muestra un resumen de los pacientes tratados en el IHI.
En el quinquenio 91-95, con motivo de la ayuda cubana a los niños procedentes de áreas afectadas por el accidente nuclear de Chernobil, se estudiaron 24 pacientes con diferentes enfermedades hematológicas en la búsqueda de un donante HLA-idéntico. Sólo se encontró en un caso, pero no pudo trasplantarse, pues hizo una recaída de su leucemia linfoide aguda (LLA). Por ello, los 6 trasplantes realizados a estos pacientes fueron autólogos: 1 leucemia mieloide aguda (LMA); 1 linfoma linfoblástico y 4 LLA.
El procedimiento de extracción de médula que se utilizó inicialmente fue el de Thomas y Storb,  que tiene el inconveniente de ser un sistema abierto de recolección y filtración de la MO, donde existe la posibilidad de contaminación, por lo que se han desarrollado nuevos métodos. Desde finales de 1988 se inició en el IHI el diseño de diferentes sistemas de filtración que llevaron a la construcción en 1989 de un filtro reutilizable de aluminio. La filtración de la MO se hace inyectando suavemente en el filtro el material medular inmediatamente después de cada aspiración y depositándolo en una bolsa plástica de transfusión conectada al sistema, sin otro tipo de manipulación. De esta forma se logró crear un sistema cerrado que limita la exposición de la MO al medio ambiente, y con ello se pudo sustituir a otros sistemas cerrados que emplean equipos comerciales desechables que tienen un alto costo.
Después de extraída la médula, la forma más utilizada de conservación en los trasplantes autólogos ha sido la congelación mediante un congelador programado y conservación en nitrógeno líquido a -196 °C con el empleo de dimetilsufóxido como crioprotector.23 Este método requiere de un equipamiento costoso y por ello se desarrollaron otras formas de conservar la MO de una manera más simple y económica.
A partir de 1970 y hasta 1972 se hicieron en el IHI estudios de TMO experimental en ratas Wistar aplasiadas con ciclofosfamida (CFM). En estos experimentos se usó MO isogénica conservada a 4 °C y la viabilidad celular se determinó mediante la coloración de azul tripán. Los resultados de estas investigaciones mostraron que a medida que pasaban los días disminuía la viabilidad de las células conservadas en frío, pero con poca modificación en las primeras 96 horas. En los animales trasplantados con MO conservada durante 48 horas, el porcentaje de supervivencia fue del 80 % a los 60 días. En los animales no trasplantados, la mortalidad fue total a los 7 días. Estos resultados sugirieron que la conservación de la MO a 4 °C era un método simple que podía aplicarse en el TMO autólogo.
Estos experimentos sentaron las bases para el desarrollo años después en nuestro país, de la aplicación clínica de este tipo de TMO empleando médula conservada a 4 °C y para la realización de estudios más detallados sobre la viabilidad de las células hematopoyéticas conservadas a esa temperatura mediante la técnica de cultivo de MO in vitro
A partir de 1988 se introdujo la ciclosporina A (CSA) en el régimen de profilaxis de la EICH en los trasplantes alogénicos, en combinación con un ciclo corto de methotrexate, pues la eficacia de esta asociación ya era conocida.
El régimen de acondicionamiento (RA) que se empleó fue  CFM en dosis de 120 mg/kg divida en 2 dosis, e irradiación corporal total (ICT) 10 Gy, bien en dosis única o fraccionada. El TMO no sólo ha desarrollado los aspectos clínicos, sino también el trabajo multidisciplinario de diferentes laboratorios, con la aplicación de nuevas técnicas.
Un aspecto que consideramos de interés destacar, es el desarrollo en nuestro centro de una técnica para el estudio serológico de los loci A, B y C con el empleo de células de MO en lugar de sangre periférica (SP). Se conocen las dificultades que se enfrentan para el estudio de compatibilidad en los pacientes politransfundidos o recientemente transfundidos. Con el empleo de células de MO hemos obtenido resultados similares a los de SP, lo que ha permitido la correcta clasificación de los enfermos en estas situaciones.
A partir de 1988, el IHI fue aceptado como miembro del Registro Internacional de TMO, con sede en EE.UU., al que se informan desde esa fecha todos los trasplantes alogénicos; y desde 1995 nos incorporamos también al Registro Internacional de TMG autólogo. En ese mismo año un miembro de esta institución fue elegido miembro del Comité Asesor del Registro Internacional de TMO.