• Avances en la regulación europea para ensayos clínicos de inmunoterapia destinados al Registro de productos alergénicos

Registration trials for specific immunotherapy in Europe: advanced guidance from the new European Medical Agency guideline. V. Go dicke, F. Hundt. Allergy 2010; 65: 1499 - 1505. (Acceso libre)

Este artículo reseña y discute la nueva guía de la Agencia Médica Europea (EMA) acerca de los ensayos clínicos para inmunoterapia alergeno-específica (Guideline on the Clinical Development of Products for Specific Immunotherapy for the Treatment of Allergic Diseases. EMEA/CHMP/EWP/18504/2006), a la cual califica de hito importante en el empeño de armonizar y estandarizar los requisitos de este tipo específico de estudio, así como ganar en calidad y transparencia en su conducción.
La nueva guía, que entró en vigor en la Unión Europea en el 2009, es el primer documento que engloba diferentes variantes de ensayos clínicos de inmunoterapia, independientemente del órgano de choque (vías respiratorias superiores o inferiores, piel, afectación sistémica, etc.), diferentes fuentes alergénicas (ácaros, polen, veneno de himenópteros, hongos, alimentos) y rutas de administración (inyectable, sublingual).
Se incluyen por primera vez no solo los extractos alergénicos tradicionales, sino también alergenos purificados y recombinantes, de los cuales se encuentran en ejecución ya varios estudios fase II y III. También vacunas con alergenos modificados, adsorbidos, alergoides y con el empleo de adyuvantes. De esa forma la guía complementa, en cuanto a desarrollo clínico, al documento análogo dedicado a los aspectos farmacéuticos y de calidad de esta clase de productos (Guideline on Allergen Products: Production and Quality Issues. EMEA/CHMP/BWP/304831/2007). También se aplica el concepto de ¨grupos homólogos¨ establecido en esa guía, de modo que los datos de los estudios clínicos confirmatorios pueden ser extrapolados de un alergeno seleccionado al resto de los alergenos ¨homólogos¨.
El artículo realiza un recuento histórico del problema regulatorio de los productos alergénicos y en particular, en lo relativo a guías clínicas, tanto en Europa como EE.UU. incluyendo los artículos de opinión de la OMS, la Organización Mundial de Alergia y sociedades académicas regionales o nacionales. El problema regulatorio continúa siendo de gran actualidad pues a pesar de los esfuerzos de la EMA y de algunas agencias nacionales, una gran parte de los mercados en los países miembros de la Unión Europea continúa dominado por preparaciones individualizadas que escapan al control regulatorio centralizado. De acuerdo a las nuevas normas, las vacunas basadas en alergenos recombinantes tienen que obligatoriamente someterse al Registro centralizado europeo, lo que a su vez permite para estos productos contar automáticamente con un mercado unificado en el ámbito europeo. También las nuevas formulaciones de tabletas para inmunoterapia sublingual (para polinosis) han obtenido el registro centralizado de la EMA, convirtiéndose en los primeros productos de este tipo que lo logran, sentando un precedente importante.
Desde el punto de vista metodológico, la nueva guía europea establece la necesidad de diferentes tipos de estudios clínicos. En las etapas tempranas, aunque generalmente no son necesarios ensayos de tipo fase I clásicos, si se pueden requerir estudios para establecer un rango de dosis tolerables. Estos deben ser seguidos de estudios cortos de dosis-respuesta y, finalmente, de ensayos confirmatorios aleatorizados y controlados por placebo. La guía ofrece información detallada sobre el diseño de los estudios tales como los criterios de inclusión y exclusión, criterios o variables de eficacia (¨endpoints¨), duración, comparación de los datos entre diferentes vía de administración, seguridad y clasificación de eventos adversos, variables inmunológicas (farmacodinámicas) y estudios clínicos en niños.
El artículo discute con mayor profundidad el problema de los llamados ¨endpoints¨, o sea las variables de eficacia de los ensayos. La guía reconoce como principal variable la puntuación de síntomas y medicación (PSM), o sea una variable enteramente clínica. En este sentido, se reconoce el establecimiento de este tipo de variable como un avance en pos de la estandarización de los estudios, en particular por la inclusión en la misma del consumo de medicamentos concomitantes que refleja la severidad de los síntomas alérgicos. De esa forma, el uso de pruebas de provocación o de cámaras artificiales de exposición a alergenos queda limitado solo a los estudios tempranos y no se aplica en los confirmatorios. No obstante, la guía no alcanza a definir una definición concreta de PSM, lo cual a criterio de los autores dificulta la comparación entre diferentes ensayos, pues usualmente se emplean definiciones diversas de esa variable. Un problema aún pendiente es la validación clínica de la misma. En particular, no hay aún un margen de mejoría en esta variable (por ejemplo 30%) que sea universalmente aceptado como interpretación de mejoría clínicamente significativa. Se sugiere su validación, por ejemplo con respecto al número de días libres de medicación o a la Calidad de Vida.
En conclusión, la entrada en funcionamiento de esta nueva guía, y su uso en los estudios fase III de las nuevas vacunas de alergenos aprobadas en Europa, abre un perspectiva de impacto positivo en la elevación de la calidad de los estudios clínicos de inmunoterapia y de una mayor aceptación en el ámbito científico y clínico de esta modalidad terapéutica, al mismo tiempo que ofrece mas garantías de calidad a los pacientes y alienta la inversión de la industria farmacéutica en el desarrollo de nuevos productos.