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                CONFERENCIA

  LESIONES GASTRODUODENALES INDUCIDAS POR ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS. (AINEs)

Dr. Carlos Fábregas Rodríguez

Profesor Consultante

Introducción

Los antiinflamatorios no esteroideos conocidos por las siglas de AINEs se   consideran como una de las causas etiopatogenicas de la enfermedad ulcerosa junto al papel del Helicobacter pylori y la acción del ácido.

 La mitad de los casos que ingresan por sangramiento digestivo en países desarrollados son secundarios a la ingestión de estos fármacos. Constituyen la causa del 30 % de las úlceras gástricas y la primera de recidiva ulcerosa. Sin embargo, recientemente se han reportado trabajos donde se informa un incremento de úlceras pépticas que no tienen relación con el H. pylori ni con la ingestión de AINEs.

Generalidades

 Debido a sus propiedades antinflamatorias, analgésicos y antipiréticos, los antiinflamatorios no esteroideos  son los medicamentos más prescritos en el mundo. A su vez tienen otra propiedad muy importante que es su efecto como antiagregante  plaquetario, principalmente el ácido acetilsalicílico, utilizado también en millones de personas en la profilaxis de enfermedades cardiovasculares y  neurovasculares por su acción antitrombótica.

Los AINEs tienen el inconveniente de que su principal efecto adverso es sobre el tubo digestivo donde provocan episodios de sangrado, lesiones que van desde petequias hasta erosiones de la mucosa y úlceras gastroduodenales. Estos efectos se producen tanto por acción directa sobre la mucosa como  sistémica mediada debido a su acción sobre  la síntesis de prostaglandinas.

 Clasificación:

 Los AINEs corresponden al grupo de fármacos con efectos terapéuticos similares, analgésicos, antinflamatorios y antipiréticos.  Su estructura se relaciona con el núcleo del ácido salicilico.

Estas variaciones químicas en su composición permiten clasificarlos en distintas categorías y cuyos efectos adversos sobre el tubo digestivo pueden ser más o menos severos. Estos efectos adversos principalmente se deben a que la diana o el blanco de estos fármacos son la síntesis de prostaglandinas.

 Prostaglandinas:

 El origen del término viene de la creencia inicial de que estas sustancias eran sintetizadas por la glándula prostática. No fue hasta 1963 que se logró  determinar su estructura química y pudo conocerse de su existencia en casi todos los tejidos de los mamíferos. Estos lípidos bioactivos actúan en distintos procesos como la inflamación, ovulación, modulación de respuestas inmunitarias, protección y otros procesos. En las últimas décadas se han obtenidos avances en el conocimiento de sus funciones como moduladoras fisiológicas y agentes terapéuticos.

Las prostaglandinas se sintetizan a través de una de las tres vías de  degradación del  ácido araquinodonico. Este reside en la membrana  celular esterificadas para formar fosfolipidos a partir directamente de la dieta o de la modificación del ácido linoleico.

La vía de la cicloxigenasa es la que trae por resultado la síntesis de prostaglandinas. Se han identificados dos tipos de enzimas, la cicloxigenasa 1 (COX 1)  cuyos niveles no actúan en función de estímulos, y la cicloxigenasa 2 (COX 2), la cual puede regularse o inducirse por una diversidad de agentes como las citocinas, el factor de crecimiento y otros

Ambas isoformas son inhibidas por los AINEs, provocando una respuesta positiva al inhibir  a las COX 2  que juegan un papel importante en los procesos inflamatorios e inhibe  a su vez a las COX-1 que juegan un papel significativo en la protección de la mucosa gástrica provocando efectos adversos de importancia.

Está demostrado que los AINEs provocan las causas de morbilidad y mortalidad, más elevadas en el tubo digestivo, siendo la más relevantes, las hemorrágicas digestivas por úlceras gástricas duodenales o lesiones agudas de la mucosa gástrica

 Sin embargo, el primer caso de hemorragia digestiva aguda, no se publicó hasta 1938, por Awthwaitd, que comunicó acerca de un médico de 41 años, sin antecedentes ulcerosos, que  había tomado aspirina durante 10 días por una neuritis supraorbitaria.

Los AINEs pueden producir efectos adversos a distintos niveles del tubo digestivo, se han identificado efectos sobre el esófago. Estudios realizados con la video-cápsula, han puesto en evidencia sangrado digestivo a nivel del intestino delgado y lesiones de estenosis con ulceraciones pequeñas en pacientes que tomaban AINEs desde hacía más de cuatro años.

A nivel del colon se reporta sangrado por divertículos en pacientes que ingieren AINEs. Se plantea que en estos casos el sangrado se deba más por el efecto antiagregante del fármaco, que  a su efecto tóxico ulcerogénico.

 La integridad de la mucosa gastroduodenal depende del equilibrio entre los factores defensivos que componen la llamada "Barrera Mucosa" y los factores agresivos.

Los AINEs constituyen el factor de desequilibrio responsable del daño celular, por efecto directo y disminuyendo los propios factores defensivos.

 La comprensión de la función de las prostaglandinas en la mucosa gástrica es una esfera de constante investigación:

1.   Se ha demostrado que las PG reducen la acidez gástrica.

2.   Ejercen una acción protectora sobre la mucosa gástrica por sus acciones  como la producción de mucus y bicarbonato, así como el incremento del flujo sanguíneo a la mucosa.

3.   En estudios experimentales se ha evidenciado una lesión o irritación ligera de la mucosa puede inducir la síntesis de prostaglandinas y de esta forma se refuerza la resistencia de la mucosa, concepto conocido como citoprotección adaptativa.

4.   Los AINEs al reducir las prostaglandinas intestinales afectan todos los mecanismos protectores de la mucosa gástrica.

 Se ha considerado que la reducción del flujo sanguíneo  es el principal mecanismo de lesión responsable de las lesiones gástricas, esto es debido a que  dentro de los diferentes mecanismos de lesión de  los AINEs se conoce que inhiben la angiogénesis.

La antiangiogénesis se produce por  la inhibición de una quinasa que es esencial en la angiogénesis inducida por la hipoxia. Es un mecanismo más a los ya conocidos de disminución del flujo sanguíneo y subsiguiente daño celular.

 Mecanismo de lesión de los AINES.

 Los AINEs lesionan la mucosa gastroduodenal a través de varios mecanismos. Bien por un efecto tóxico local sobre la mucosa digestiva o  por un mecanismo mediado por la inhibición de la síntesis de prostaglandinas (COX 1), enzima gastrointestinal responsable de la síntesis de prostaglandinas gastrointestinales.

 Efecto Tóxico Local.

 ·        La mayoría de los AINEs son ácidos débiles.

·        Los AINEs tienen capacidad de acumular protones  a elevadas concentraciones de pH.

·        Cuando un ácido débil es expuesto al jugo gástrico (Con pH de 2), recibe protones.

·        Esta forma protonica del fármaco suele atravesar las membranas lipidicas para entrar en la célula epitelial.

·        En el interior de l a  célula epitelial (pH, 7.4), los AINEs se ionizan (liberan  H+) que no pueden atravesar las membranas lipídicas quedando atrapados dentro de las células.

·        Este proceso de atrapamiento  intracelular de los AINEs da lugar a concentraciones muy elevadas del mismo en el interior de las células epiteliales gástricas.

·        Las propiedades irritantes tópicas pueden estar relacionadas también con la perdida de la capacidad hidrofóbica de la capa de gel de la mucosa, lo que permite una mayor difusión retrograda del asido gástrico hacia la mucosa.

·        La combinación de estos procesos después de la administración de AINEs puede dar lugar a muerte celular epitelial rápida, hemorragia superficial y erosiones.

Efecto Tóxico sistemico.

 ·        Esta relacionado con la inhibición de la síntesis de la Cicloxigenasa 1  responsable de la síntesis de prostaglandinas gastrointestinales.

·        La inhibición de las prostaglandinas disminuye la secreción de bicarbonato y del mucus, también disminuye el flujo sanguíneo de la mucosa y se pierde la capacidad hidrofóbica celular incrementando la retrodifusión de hidrogeniones, desde la luz gástrica hasta las células de la mucosa.

·        Se incrementa la secreción ácida  y  disminuye la restitución epitelial  y la renovación despues de la lesión.

 A las 24 horas de la ingestión  del AINE, desde el punto de vista histologico pueden aparecer en forma aislada pérdida del epitelio superficial que se acompaña de  extravasación de hematies y plasma.

 Las lesiones erosivas implican pérdidas de sustancias que abarcan toda la capa mucosa, sin sobrepasar la muscularis mucosae y no suelen ser mayores de  3-5 cm  de diámetro.

Las úlceras vienen definidas por la profundidad de la lesión, que llega hasta la submucosa e incluso hasta la muscular. Son o pueden ser mayores de 5 mm y se acompañan de fenómenos inflamatorios de tipo crónico.

 Epidemiología.

 ·        Más de 300 millones de personas en el mundo consumen AINEs. El 40 %  se ha calculado en edad superior a 60 años.

·        Anualmente consumen ASA hasta 40 Millones de personas.

·        Los AINEs inducen a la hemorragia intestinal y son la causa de la mitad de los ingresos por hemorragia digestiva en países altamente desarrollados.

·        Puede afirmarse que las complicaciones gastrointestinales de los AINEs, como fenómeno aislado es el más frecuente de cualquier tipo de fármaco en países de elevado desarrollo.

·        Los AINEs son responsables del 30 % de las úlceras gástricas y la primera causa de recidiva de la úlcera.

·        También se le atribuye un papel ulcerogénico en la ulcera duodenal mediante la metaplasia gástrica que se encuentra en este tipo de lesión. Los AINEs se asocian más a la hemorragia digestiva que a la úlcera gástrica o duodenal.

 Clínica.

 Las úlceras por AINEs con frecuencia son asintomáticas. El organismo se adapta generalmente a la ingestión. Por lo general se producen lesiones agudas escasas entre la 2da y la 8va semana los primeros meses pueden ser los más peligrosos.

Los grados leves de lesión son típicos (hemorrágicas y erosiones superficiales) se les denomina gastropatía por AINEs. Se caracteriza por múltiples hemorragias mucosas petequiales y múltiples pequeñas erosiones localizadas principalmente en antro aunque también pueden verse en cuerpo gástrico y duodeno.

La gastropatía por AINEs puede ser asintomática y carece de consecuencias posteriores.

Clínicamente significativos, estudios realizados han encontrado estas lesiones hasta en un 80 % de pacientes que toman AINEs.

 Factores de Riesgo.

 Todos los años se reúnen los expertos para determinar los factores de riesgo de los AINEs.

Él último consenso o uno de los últimos los factores de mayor peso fueron la edad  mayor de 75 años y la historia de úlcera péptica o episodios de sangramiento anterior.

El papel del H .pylori con relación a los AINEs es controvertido. Recientemente se ha precisado  que debe ser asociado por ser un factor de riesgo per- sé  en pacientes que toman AINEs.

Terapia y prevención de las ulceras inducidas por AINEs.

 El tratamiento de las ulceras por AINEs debe ajustarse dependiendo de sí se pretende curar una ulcera ya establecida asociada a AINEs o se intenta prevenir su aparición. Las estrategias terapéuticas son diferentes.

Antes de disponer clínicamente de AINEs  más seguros se  prescribían fármacos que cuando se administrasen junto con el AINE protegieran la mucosa  frente a la ulceración. La mayoría de los pacientes que toman  AINEs de forma continua nunca van a presentar una lesión significativa  con expresión clínica por lo que los  candidatos ideales  para la terapia conjunta son los que se consideran en el grupo de alto riesgo.

 Antagonistas de los receptores H-2.

 Diversos estudios han evaluado sí un antagonista  H-2 cuando se administra junto a un AINE puede prevenir las ulceras inducidas por AINEs. Estos estudios han determinado que el uso  de 4 antagonistas H2 no evita las úlceras gástricas asociadas con los AINEs.

Los antagonistas H-2 no son fármacos ideales para las profilaxis inducidas por AINES. Sin embargo, cuando se administran a dosis altas (famotidina 40 mg), las úlceras gastroduodenales se reducen en forma significativa.

 Prostaglandinas:

 El misoprostol análogo sintético de la prostaglandina reduce la ulceración endoscopica gastroduodenal inducida por AINEs. El inconveniente del misoprostol  es  que puede causar diarreas relacionada con la dosis y que no es efectivo para aliviar la dispepsia asociada a los AINEs.

La combinación de un contenido asociado de misoprostol y el AINE diclofenaco se asocia con una reducción de los efectos secundarios como diarrea y tiene una tasa de ulceración  favorablemente baja. En una comparación con el misoprostol y la    ranitidina  son igualmente  efectivos en la úlcera duodenal. Pero el misoprostol es superior en la prevención de la úlcera gástrica.

 Inhibidor de la Bomba de protones. ( IBP)

 El empleo del Omeprazol- Lanzoprasol , Pantoprazol y Esomeprazol como profilaxis de la úlcera por AINE se han convertido en una estrategia para la atención  clínica de estos enfermos.

El Omeprazol es más efectivo que la Ranitidina y el Misoprostol para la prevención de la úlcera gástrica y duodenal por AINEs.

 Tratamiento de las Ulceras Inducidas  por AINEs.

 El tratamiento de las úlceras inducidas por AINEs esta más definido que la profilaxis. Cuando se pretende tratar una Ulcera que se ha constituido durante el empleo de los AINEs,  debe obtenerse una curación rápida de la misma a través de dosis estándar de antagonistas de los receptores H-2, IBP, sucralfato y  misoprostol.

En los pacientes que no se puede abandonar el AINE, el empleo de  IBP permite la curación de la úlcera, ya que éstos producen una curación más rápida que la Ranitidina o el misoprostol.

 Inhibidores específicos de la COX- 2

 Están disponibles hace poco tiempo e inhiben la COX- 2 sin inhibir la COX- 1, por lo que son potencialmente más seguros para el tractus gastrointestinal.

 ·        Los estudios endoscópicos en pacientes con inhibidores de la COX-2 han demostrado incidencia  endoscopica de ulceración gastroduodenal aproximadamente en un 3-5% , cuando se comparan con los AINEs tradicionales que tienen una incidencia de ulceraciones endoscopicas entre un 20 y 40 %.

·        Algunos ensayos clínicos recientes han encontrado que los inhibidores de la COX-2 se asocian a reducciones de los índices de complicaciones al compararlos con los AINEs convencionales.

 Desventaja de los AINEs selectivos de la COX-2

 ·        Se obtiene una toxicidad menor gastroduodenal pero viendo globalmente los acontecimientos adversos  aumentan desde el punto de vista cardiovascular  al reducir los beneficios antiagregantes con relación a los AINEs tradicionales.

·        En caso de la ulceración aguda los inhibidores específicos pueden retrasar la curación de la ulcera al igual que los AINEs tradicionales.

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