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La Tolterodina (Detrusitol) en un nuevo antagonista de los receptores muscarínicos, que ha sido específicamente desarrollado como un nuevo agente terapéutico para el tratamiento de pacientes con vejiga hiperactiva que presentan frecuencia, urgencia y/o incontinencia por urgencia.

Forma de acción.

La Tolterodina es antagonista de los receptores muscarínicos, potente, competitivo y puro. Estudios de unión que usaron subtipos de receptor muscarínico humano presentes en hámster chino, indican que no muestran selectividad por ningún subtipo de receptor muscarínico en particular.

Los datos preclínicos in vitro muestran que la Tolterodina es tan potente como la Oxibutinina para inhibir las contracciones del músculo detrusor de los conejillos de indias. Sin embargo, la Tolterodina tiene una afinidad 8 veces menor que el Oxibutinina por los receptores muscarínicos en las glándulas parótidas de los conejillos de indias, las que contienen una población homogénea de receptores M₃.

En vejiga humana in vitro, la Tolterodina bloquea completamente las contracciones inducidas eléctricamente, tanto de vejiga estable como hiperactiva y es tan potente como la Oxibutinina.

La característica más interesante de la Tolterodina es que es mas potente in vivo en el músculo liso de la vejiga, que en las glándulas salivales. Por lo tanto, en el gato anestesiado la Tolterodina tiene un efecto inhibitorio más pronunciado sobre la contracción de vejiga inducida con acetilcolina, que sobre la salivación inducida eléctricamente. Este perfil de selectividad favorable de la Tolterodina no puede atribuirse a selectividad por un único subtipo de receptor muscarínico. En cambio, la Oxibutinina, que muestran selectividad in vitro por los receptores M₃/m³ sobre M₂/m², muestra la selectividad tisular opuesta en el gato anestesiado in vivo. Por lo tanto, la selectividad por los receptores M₃/m³ sobre M₂/m² no es necesaria para la contracción efectiva de la vejiga in vivo, pero puede producir un efecto mas pronunciado sobre la salivación. Esta hipótesis está soportada por los resultados obtenidos con darifenacina, el compuesto de referencia selectivo (selectivo para M₃). De hecho, mientras que la Tolterodina, la darifenacina y la oxibutinina son igualmente efectivos para la inhibición de la contracción de la vejiga in vivo inducida por acetilcolina, la Tolterodina es mucho menos potente que cualquier agente para la inhibición de la salivación. Considerando la experiencia clínica con la oxibutinina, estas conclusiones preclínicas sugieren que la Tolterodina debería causar menos efectos adversos, tales como boca seca, en un escenario clínico.

DD01 un metabolito farmacológicamente activo de la Tolterodina.

Siendo un importante metabolito farmacológicamente activo de la Tolterodina, también ha sido extensamente documentado. Este metabolito 5-hidroximetílico se conoce como DD01. Investigaciones preclínicas efectuadas con este compuesto han demostrado que es un potente antagonista de los receptores muscarínicos, con un perfil farmacológico in vivo e in vitro, casi idéntico al de la Tolterodina. Con base en estos resultados de la Tolterodina, junto con el hecho que DD01 tiene farmacocinética similar al del compuesto madre, excepto por un bajo nivel de enlace con proteínas, se ha concluido que DD01 contribuye significativamente al efecto terapéutico.

Farmacocinética.

La farmacocinética de la Tolterodina es lineal en el rango de dosis de 1-4 mg y no parece estar afectada por edad o sexo.

Absorción y distribución.

Después de la administración oral, la Tolterodina se absorbe rápidamente y alcanza niveles pico en suero (C_max) después de 1-2 horas. La absorción de la Tolterodina no es afectada por comida.

La biodisponibilidad de la Tolterodina ha mostrado ser bastante variable, estando dentro del rango de 10-70% en voluntarios sanos. Sin embargo, la biodisponibilidad no es parámetro útil porque la Tolterodina se convierte en un metabolito activo, DD01.

La Tolterodina y el DD01 muestran diferencias considerables en su unión a las proteínas plasmáticas; sólo 3,7% de la Tolterodina permanece sin unirse, mientras 36% del DD01 existe como droga libre. El volumen de distribución de la Tolterodina es moderado (100-130 L), lo cual indica que la droga penetra a las membranas tisulares. Esto concuerda con las moderadas características lipofílicas de la Tolterodina (logD=(bufer octanol/fosfato)). En contraste, el DD01 es mas hidrofílico (logD=0,74).

Metabolismo.

La Tolterodina exhibe un metabolismo de primer paso y se han identificado dos vías metabólicas hepáticas: oxidación y N-desalquilación. Estas rutas metabólicas están mediadas por el citocromo P450 (CYP), las isoformas 2D6 (CYP2D6) y 3A4(CYP3a4), respectivamente. La Tolterodina es metabolizada a DD01 por CYP2D642, 52, 55. Los otros metabolitos de Tolterodina no se considera que contribuyan al efecto terapéutico.

La forma en que los individuos son capaces de matabolizar Tolterodina vía CYP2D6 varía. Aproximadamente el 7% de caucásicos carece de esta enzima ("malos metabolizadores") y no pueden formar DD01. Estos individuos tienen concentraciones mas elevadas de Tolterodina en suero y metabolizan la Tolterodina vía N-desalquilación, mediada por CYP3a4. El efecto terapéutico en estos individuos se atribuye por lo tanto a la Tolterodina no enlazada. En contraste, es la concentración total no enlazada en suero de la Tolterodina y del DD01, la que se correlaciona con el efecto terapéutico en metabolizadores intensos. La exposición a una fracción no enlazada, farmacológicamente activa (Tolterodina en malos metabolizadores; Tolterodina + DD01 en metabolizadores intensos) es similar en los dos subgrupos. Por lo tanto, puede usarse la misma dosificación, sin importar el fenotipo CYP2D6.

Eliminación.

Después de la administración oral de Tolterodina radiomarcada, el 77% de la radioactividad se excretó en al orina y el 17% en las heces. La mayoría de la radioactividad excretada renalmente (80%) comprendía los dos metabolitos del ácido 5-carboxílico, mientras que menos del 5% de la dosis administrada era Tolterodina (menos que 1%) y DD01 (4,4%).

Entre los metabolizadores intensos, la Tolterodina tiene una eliminación sistémica de 44 L/h y una vida media de 2-3 horas, mientras que el DD01 tiene una vida media de 3-4 horas. En contraste, la eliminación de Tolterodina es mas baja (9 L/h) en malos metabolizadores y ocasiona una vida media de aproximadamente 10 horas. Después de un régimen de dosificación. Dos veces al día, esta diferencia en la tasa de eliminación resulta en una acumulación de aproximadamente el doble de Tolterodina en ambos metabolizadores, mientras que en los metabolizadores intensos se produce poca o ninguna acumulación de Tolterodina. Sin embargo, la exposición a Tolterodina sin enlazar en los malos metabolizadores, es comparable a la suma de la Tolterodina sin enlazar y DD01 en metabolizadores intensos.

Interacciones.

Dado que la Tolterodina es una antagonista específico de los receptores muscarínicos, no se esperan interacciones como resultado de competición con drogas sobre receptores distintos de los que son muscarínicos. La Tolterodina sufre metabolismo por las isoenzimas hepáticas del citocromo P450; por es razón, existe un potencial de interacción metabólica droga-droga. Por lo tanto, se diseñó un programa de interacciones esperadas y las interacciones que serían críticas si ocurrieran.

La naturaleza polimórfica del CYP2D6 tiene una obvia importancia clínica, porque metaboliza un gran número de drogas comúnmente prescritas, como los agentes antidepresivos y neurolépticos, los antagonistas de los betaadrenorreceptores lipofílicos, ciertos agentes arrítmicos y algunos opiáceos.

El efecto de la Tolterodina sobre las isoenzimas CYP ha sido investigado usando drogas de sondeo para medir diversas actividades de la enzima CYP. La Tolterodina no tuvo efecto sobre la hidroxilación de la debrisoquina (CYP2D6). Hidroxidación o sulfoxidación del omeprazol (CYP2C19 y CYP3A4, respectivamente) y el metabolismo de la cafeína (CYP1A2). Los estudios previos no han mostrado una interacción entre Tolterodina y la warfarina o los anticonceptivos orales (etinilestradiol/levonorgestrel) (metabolizados por CYP2C9 y CYP3A4, respectivamente). Estos resultados implican que no se espera que la Tolterodina altere la eliminación de drogas que son metabolizadas por estas enzimas. Sin embargo, otras drogas con propiedades inhibitorias de CYP2D6 o inhibitorias/inductoras de CYP3A4, pueden alterar la eliminación de la Tolterodina. Por lo tanto, se ha investigado la importancia clínica potencial de los cambios en la farmacocinética de la Tolterodina, durante la administración concomitante de fluoxetina, un potente inhibidor de CYP2D6. Los niveles séricos de la Tolterodina aumentaron mientras los niveles de DD01 disminuyeron ligeramente. Sólo se notaron aumentos leves en la suma de Tolterodina y DD01 no enlazados, lo que indica que no es necesario hacer ajustes en la dosificación de la Tolterodina, en pacientes recibiendo fluoxetina y otros inhibidores de CYP2D6.

Otra isoenzima del CYP450 involucrada en los pasos de N-desalquilación del metabolismo de la Tolterodina, es la isoforma 3A4. Con los datos disponibles, no se puede hacer una evaluación de la interacción potencial entre Tolterodina y los inhibidores de CYP3A4, como los agentes antimicóticos (ketoconazol, itraconazol y miconazol) y los antibióticos macrólidos (eritromicina) en malos metabolizadores (en quienes se asume que la ruta de N-desalquilación es una ruta importante de la eliminación de Tolterodina). Mientras hay mas datos disponibles, los pacientes que reciben drogas conocidas por inhibir CYP3A4, deben ser tratados con precaución.

(Silvia Andrea Mateluna Aldayuz. Estudiante de Química y Farmacia (5º año). Universidad de Chile.)

Obtenido de la monografía de Detrusitol del laboratorio Pharmacia & Upjohn.