Figura. Arriba izquierda: SPECT de un cerebro normal en corte transaxial. Arriba derecha: corteza de un cerebro normal. Abajo izquierda: SPECT de un cerebro con EA en corte transaxial. Abajo derecha: Corteza de un cerebro con EA, mostrando atrofia de las circunvoluciones.

Microconjuntos de ADN para la identificación de biomarcadores

Los microconjuntos de ADN (microarray), son colecciones de oligonucleótidos de ADN dispuestas en hileras fijadas. Estos chips de ADN se usan para el estudio de mutaciones genéticas de genes conocidos o para monitorizar la expresión genética de una preparación de ARNm. Estos microconjuntos tienen una participación importante para facilitar el descubrimiento de moléculas que tienen importancia en el diagnóstico, el pronóstico y la predicción de la respuesta al tratamiento en el cáncer. El perfil de expresión genética se empleó para identificar cambios del mRNA en tejido cerebral posmortem de pacientes con EA. Estos estudios revelaron extensos cambios en la regulación genómica de múltiples vías celulares en pacientes con EA incipiente. La investigación de estas vías puede ser importante para informar sobre los mecanismos patogénicos y sugerir enfoques terapéuticos y biomarcadores para la EA.

Marcadores bioquímicos en el líquido cefalorraquídeo (LCR) y en plasma

Los marcadores bioquímicos actuales más promisorios en la EA se han detectado en el LCR. Una disminución del péptido Ab42 se observa en el 80–90% de los pacientes con EA, probablemente debido a que dicho péptido se aglutina para formar placas en el cerebro de estos pacientes a medida que progresa la enfermedad, con lo que disminuye su concentración en el LCR. Por el contrario, la proteína tau, está dramáticamente aumentada en la EA.

Si bien en forma aislada la sensibilidad del péptido Ab42 o de la proteína tau es del 60% o menos, cuando se los combina alcanzan una sensibilidad del 90% en la EA. En forma opuesta, en la demencia frontotemporal, existe una reducción marcada de la proteína tau que se correlaciona con la atrofia frontal y temporal en las imágenes volumétricas. La importancia de estos biomarcadores para detectar etapas precoces de EA o DCL aún no está bien establecida.

Biomarcadores clínicos

Es importante tener en cuenta que un examen clínico detallado se complementa imprescindiblemente con cualquier estudio de biomarcador que se efectúe. Existen diversas pruebas cognoscitivas para detectar una patología neurodegenerativa, hacer un diagnóstico diferencial y evaluar la progresión de la enfermedad o la respuesta al tratamiento. Las pruebas cognoscitivas son útiles para esclarecer un diagnóstico incierto, por ejemplo entre la demencia frontotemporal y la EA.

La ventaja que ofrecen las pruebas cognoscitivas es que son económicas, fáciles de realizar y rápidas. Algunas de ellas son muy útiles para detectar disfunción cognoscitiva, donde cambios sutiles pueden preceder las conocidas manifestaciones motoras de la enfermedad. En la enfermedad de Huntington, son importantes las pruebas oculomotoras ya que se pueden observar alteraciones sutiles antes de cualquier otra manifestación neurológica.  

Conclusiones

El biomarcador ideal es aquél que:

- Es fácil de cuantificar en tejidos o fluidos accesibles

- No está sujeto a grandes variaciones en una población general.

- No se modifica ante condiciones no relacionadas o factores comórbidos.

- Los valores son confiables.

- Las determinaciones se pueden reproducir en diferentes tiempos y en diferentes centros.

- El biomarcador debe cambiar linealmente según la progresión o retroceso de la enfermedad.

- Evalúa la respuesta terapéutica.

- Es costo-efectivo.

En las patologías neurodegenerativas, no existe un biomarcador que responda a todas estas exigencias y lo que es más grave no existe un biomarcador que detecte una enfermedad neurodegenerativa cuando está en su inicio y es prácticamente asintomática. Algunos estudios por imágenes parecen detectar muy precozmente la EA, o sea en la etapa de DCL, pero no se puede generalizar su empleo a menos que se trate de un individuo de alto riesgo por sus antecedentes familiares.

Aspectos destacados

¿Qué se conocía del tema?

A diferencia de la cardiología que realizó sorprendentes avances en la prevención y detección precoz de las patologías cardiovasculares permitiendo un tratamiento curativo en muchas ocasiones, las enfermedades neurodegenerativas no gozan de esos beneficios. El progreso ha sido mucho más lento y una vez que una patología neurodegenerativa está instalada, el tratamiento es limitado y en el mejor de los casos sólo logra retardar la evolución inexorable de la enfermedad.

¿Qué aporta el estudio?

Algunos biomarcadores parecen ser promisorios en detectar el DCL. Dentro de la IRM está la IRM con espectroscopia que mide cantidades relativas de metabolitos en zonas seleccionadas del cerebro. Una reducción de la relación N-acetilaspartato/creatina, está considerada como un marcador de evolución de DCL hacia EA.
El PET con fluorodeoxiglucosa demostró que en la EA y en el DCL existe una captación reducida de glucosa y en individuos aparentemente normales hay una correlación entre dicha captación reducida y la presencia del gen apolipoproteína E. Este puede ser un biomarcador presintomático en poblaciones de riesgo.
Los marcadores bioquímicos actuales más promisorios en la EA se han detectado en el LCR. Una disminución del péptido Ab42 se observa en el 80–90% de los pacientes con EA. En forma opuesta, la proteína tau, está dramáticamente aumentada en la EA. En forma combinada, ambos marcadores alcanzan una sensibilidad del 90% en la EA.
Los microconjuntos de ADN pueden aportar información sobre los mecanismos patogénicos y sugerir enfoque terapéuticos y biomarcadores para la EA.

¿Cómo se vincula a la práctica?

Un examen clínico detallado se complementa imprescindiblemente con cualquier estudio de biomarcador que se efectúe.