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Nueva estrategia en la lucha contra la infección mortal en la fibrosis quística
Una nueva investigación indica que el reducir las concentraciones excesivas de una proteína en las células del sistema inmunitario podría ser una estrategia para resolver una infección que es mortal en pacientes con fibrosis quística.
Investigadores determinaron que la normalización de las concentraciones de la proteína p62 en células de ratones portadores de la mutación más frecuente que produce fibrosis quística activará un proceso celular natural que elimina a las bacterias agresivas.
Los científicos habían determinado con anterioridad que en las células de ratones y seres humanos portadores de la mutación de la fibrosis quística, las bacterias que producen esta infección interfieren en un proceso de supervivencia importante en las células del sistema inmunitario; también atribuyeron esta interferencia a un incremento de las concentraciones de p62.
El proceso de supervivencia, llamado autofagia, permite a una célula digerir partes de sí misma para producir energía cuando está presentando inanición. En muchas infecciones la autofagia también ayuda a digerir microorganismos patógenos y a eliminarlos.
La bacteria Burkholderia cenocepacia produce una infección pulmonar grave y persistente en pacientes con fibrosis quística y es resistente a todos los antibióticos conocidos. Diversos tipos de infección pulmonar crónica intervienen en casi 85% de los fallecimientos de pacientes con fibrosis quística.
«La autofagia también controla la inflamación, de manera que cuando se reducen las concentraciones de p62 en un modelo de ratón con fibrosis quística y esto mejora la autofagia, se está controlando la inflamación producida por Burkholderia cenocepacia. Y esto es lo que estamos tratando de hacer para los pacientes ?evitarles la inflamación?», dijo Amal Amer, profesora asociada de infección microbiana e inmunidad y medicina interna en la Ohio State University y autora principal del estudio.
Si bien la infección por B. cenocepacia es relativamente infrecuente, es muy transmisible en pacientes con fibrosis quística. Al producir septicemia grave o inflamación masiva que lesiona el tejido pulmonar, la infección equivale a una sentencia de muerte para los pacientes con fibrosis quística.
Los investigadores introdujeron una pequeña molécula de ARN de interferencia, o ARNip, para reducir las concentraciones de p62 a fin de silenciar un gen específico y reducir la activación de la proteína. Amer tiene pensado poner a prueba más adelante esta técnica de reducción de la proteína en modelos de fibrosis quística en ratón. La concepción de una estrategia similar en seres humanos precisaría muchos años de estudio adicional, señaló.
El estudio se publica en el número actual de Journal of Biological Chemistry.
Las células que pueden utilizar la autofagia para despejar la infección son macrófagos, los cuales son las primeras células del sistema inmunitario que responden consumiendo microorganismos patógenos agresores.
En investigaciones previas, Amer y el ex estudiante doctoral de Ohio State Basant Abdulrahman demostraron que en los macrófagos aislados de ratones y seres humanos que portaban la mutación de fibrosis quística más frecuente, la bacteria invadiría al macrófago y prosperaría en vez de ser digerida y eliminada como ocurre en las células que no tienen la mutación.
El grupo de investigación demostró que la rapamicina, un fármaco que estimula la autofagia, ayuda a controlar la infección por B. cenocepacia en ratones que sirven de modelo para la fibrosis quística.
«La rapamicina funcionó bien como prueba de concepto, pero tiene muchos efectos secundarios por lo que es difícil imaginar su administración a niños pequeños con fibrosis quística por un periodo prolongado. Es por eso que analizamos otro método», dijo Amer, también investigadora del Ohio State's Center for Microbial Interface Biology (CMIB).
Para este estudio, los investigadores llevaron a cabo experimentos en macrófagos obtenidos de ratones portadores de la mutación de fibrosis quística y los compararon con macrófagos de ratones sanos normales.
Los investigadores observaron en macrófagos con la mutación que cuando se incrementaba la proteína p62 se aglutinaban otros componentes celulares, produciendo alteraciones del proceso de autofagia.
«p62 es una proteína adhesiva, de manera que las altas concentraciones de la misma conducen a la formación de agregados. Una vez que eliminamos esta proteína adhesiva ?la goma? estos agregados de proteína podrán ir donde se supone que tienen que ir y permitirán que funcione adecuadamente el proceso de autofagia», dijo Amer.
Abdulrahman observó que en las células con la mutación de fibrosis quística, una molécula clave queda atrapada en estos agregados. Esta molécula, beclin1, tiene una función autofágica decisiva, acompañando básicamente a las partículas extrañas hacia las partes celulares que las digieren y las eliminan.
«De acuerdo con nuestra hipótesis, si efectuamos una regulación por decremento de p62, esto liberará beclin1 de los agregados. Una vez que está disponible, contaremos con un mecanismo autofágico activo que permite controlar la infección», dijo Abdulrahman, primer autor del artículo.
En cambio, la reducción de p62 en los macrófagos de ratones normales permitía crecer a las bacterias de la especie B. cenocepacia. Esto confirmó que p62 realmente controla la infección en células de animales sanos pero tiene el efecto opuesto cuando hay una mutación de fibrosis quística, dijo.
Este trabajo es financiado por el National Institutes of Health, Cystic Fibrosis Canada y una beca de la Oficina de Educación Egipcia.
Otros coautores más son Arwa Abu Khweek, Kyle Caution, Mia Tazi, Hoda Hassan, Yucheng Zhang; Sankalp Malhotra y Patrick Rowland del Departamento de Infección Microbiana e Inmunidad, Departamento de Medicina Interna y CMIB; y Famke Aeffner y Ian Davis del Programa de Capacitación de Científicos Médicos y del Departamento de Biociencias Veterinarias, todos de la Ohio State; y Miguel Valvano de la University of Western Ontario y de la Queen's University.
Fuente: Medcenter. 28/02/2013
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