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Diabetes: Nuevas indicaciones para los fármacos antiguos
Matías A. Loewy
06 de abril de 2017
BUENOS AIRES, ARG. Pese al desarrollo y comercialización de nuevos grupos farmacológicos para el tratamiento de la diabetes de tipo 2 durante las últimas dos décadas, algunos de los fármacos más antiguos para el tratamiento de la enfermedad siguen vigentes o presentan nuevas indicaciones, y deberían ser utilizados de manera temprana. Este fue el tema de una sesión en el 4º Congreso Latinoamericano sobre Controversias a consensos en Diabetes, Obesidad e Hipertensión (CODHy).
Uno de los fármacos utilizados desde hace 60 años es la metformina, derivado de la biguanida que continúa siendo un pilar en el tratamiento de la diabetes de tipo 2, y el primer agente de elección en todas las guías internacionales cuando los cambios en el estilo de vida resultan insuficientes para el control metabólico.
 Dr. Pablo Aschner
Aunque es conocido que mejora la sensibilidad a la insulina a nivel hepático,[1] "increíblemente, después de tantos años, existen muchas dudas respecto al mecanismo de acción de este fármaco", expuso el Dr. Pablo Aschner, profesor de Endocrinología de la Pontificia Universidad Javeriana, en Bogotá, y director científico de la Asociación Colombiana de Diabetes.
Por un lado, se están expandiendo las indicaciones propuestas del fármaco fuera del campo de la diabetes, incluyendo la pérdida de peso,[2] la prevención del cáncer y la prolongación de la vida.[3] En los últimos años se acrecentó el interés por los efectos intraluminales de la metformina, y en algún momento se sugirió que el sitio primario de acción es el intestino humano.[4] "Al parecer, 70% de la metformina se queda en el intestino, donde, entre otros efectos, retarda la absorción de la glucosa, modifica la composición de los ácidos biliares y la microbiota, y estimula la secreción de GLP-1 por las células L", señaló el Dr. Aschner.
Así, en un estudio reciente, una fórmula de liberación retardada de la metformina, que libera la droga a nivel del intestino distal (no proximal), redujo la biodisponibilidad del fármaco a la mitad. Sin embargo, el efecto sobre el control de la glucemia fue similar o incluso superior al de las presentaciones convencionales de liberación inmediata.[5]
"Esta fórmula de acción retardada se está considerando para pacientes diabéticos con insuficiencia renal, debido a que su absorción sería mucho menor, y su acción igual o mayor", señaló el Dr. Aschner, añadiendo: "La metformina es una molécula que nos sorprende todos los días"
Tiazolidinedionas (TZD)
Desde su introducción a mediados de la década de los noventa, las tiazolidinedionas o glitazonas se transformaron en "los insulino-sensibilizadores por excelencia", afirmó el Dr. Aschner. Agonistas del receptor activado por proliferadores de peroxisomas gamma (PPAR?), su espectro de acción es amplio e incluye la modulación de la homeostasis de la glucosa y los lípidos, de la inflamación, de la aterosclerosis, del remodelamiento óseo y de la proliferación celular.[6]
Sin embargo, el retiro del mercado de troglitazona (por efectos adversos hepáticos) y la preocupación derivada de estudios que asociaron a rosiglitazona con el aumento de riesgo de infarto de miocardio y muertes cardiovasculares[7] dañaron la reputación de toda la clase.
Otra de las tiazolidinedionas, pioglitazona, "logró sobrevivir por el estudio PROactive [que demostró una reducción del riesgo de eventos macrovasculares secundarios en una población de pacientes con diabetes de alto riesgo],[8] y recibió más difusión con el estudio IRIS [en pacientes con resistencia a la insulina], que ha sido muy promocionado como una evidencia de que las tiazolidinedionas siguen vivas y desempeñan un papel en la prevención cardiovascular", agregó el Dr. Aschner.
Sin embargo, el Dr. Aschner no está tan convencido. "Si uno observa el estudio con atención, el NNT (número necesario de pacientes a tratar) para reducir un accidente cerebrovascular o un infarto agudo de miocardio no fatal, es de 36, e incluso el número necesario de pacientes a tratar para prevenir la diabetes, es de 26. Pero el NNH (número necesario de pacientes para hacer daño) es solo de 5 para el aumento de peso, 9 para edema y 53 para una fractura grave. El balance riesgo-beneficio está en el límite".
En diálogo con Medscape en Español, el Dr. Aschner manifestó que "el precio para lograr el efecto de sensibilización a la insulina es muy alto, porque, por ejemplo, nadie quiere que un paciente [con diabetes o riesgo de diabetes] aumente 4 kilos de peso. Eso es contraproducente, porque la sensibilización a la insulina implica desprenderse del exceso de grasa".
"Son los fármacos que más reducen la incidencia de diabetes en personas de riesgo, pero el costo es muy alto", insistió el Dr. Aschner.
Pero no todo está perdido para esta clase de drogas. En opinión del Dr. Aschner, un resguardo "importante desde el punto de vista académico" en el cual las tiazolidinedionas conservan el protagonismo, es el tratamiento de la enfermedad hepática grasa no alcohólica (EHGNA) en pacientes con prediabetes o diabetes de tipo 2, puesto que han probado reducir la progresión e incluso la fibrosis del hígado.[9] "Han demostrado ser únicas para lograr ese efecto", concluyó el Dr. Aschner.
Insulina
La insulina como medicamento es casi centenaria: en 1922, Leonard Thompson, un joven canadiense de 14 años, con diabetes, fue el que recibió la primera inyección de la hormona (extraída de páncreas canino), lo que le permitió vivir 13 años más.
Según algunos expertos, es tiempo de devolverle su lugar en la terapia de la diabetes de tipo 2, acompañando la expansión de otras herramientas farmacológicas para la enfermedad. Desde el año 2000 también se lanzaron al mercado al menos cinco análogos de insulina de acción rápida, prolongada y ultraprolongada, que reducen la carga de hipoglucemia, limitan el impacto sobre el peso, simplifican el manejo, y mejoran parámetros clínicos.
Las guías internacionales no coinciden en los enfoques y en los tipos recomendados para intensificar el tratamiento en pacientes con diabetes de tipo 2 que no alcanzan sus metas de control glucémico. Algunas, como las guías de la American Association of Clinical Endocrinologists (AACE) y el American College of Endocrinology (ACE), no contemplan el uso de las insulinas mixtas, que son las más utilizadas en Latinoamérica.
 Dr. Félix Escaño
Así lo explicó el Dr. Félix Escaño, expresidente de la Sociedad Dominicana de Endocrinología y Nutrición (SODENN), y de la Asociación Latinoamericana de Diabetes (ALAD), para quien, sin embargo, el mayor problema es la "inercia clínica" incentivada por las mismas guías, que retrasa su administración como un último recurso para los pacientes con diabetes de tipo 2. "Estamos tardando muchos años para agilizar el tratamiento".
Asimismo, el Dr. Escaño citó un estudio retrospectivo sobre una cohorte de más de 80.000 pacientes del Reino Unido, entre 2004 y 2011. El tiempo promedio en pacientes con HbA1c mayor a 7,5% para pasar de uno a dos hipoglucemiantes orales, fue de 1,5 años, para pasar de dos a tres, 7,2 años, y para pasar de tres al inicio de la terapia con insulina, 6,1 años.[10]
"Leonard Thompson tardó 14 años (en recibir el tratamiento). ¿Estamos retrocediendo en la historia?", cuestionó el Dr. Escaño, añadiendo que los mismos especialistas en diabetes y endocrinología tienden a retrasar la intensificación del tratamiento con insulina, en comparación con los médicos generales de atención primaria.[11]
En diálogo con Medscape en Español, el Dr. Escaño atribuyó la demora en indicar insulina, al desconocimiento del manejo del producto, a los prejuicios de los pacientes (que piensan que si reciben insulina es porque su cuerpo ya está muy deteriorado), y al temor de los médicos por las complicaciones que podrían presentarse, como hipoglucemia.
"Si se empodera al paciente, la hipoglucemia se minimiza casi por completo. Hay que indicar al enfermo que, cuando tiene los síntomas de cansancio, sudoración, taquicardia o nerviosismo, tome un simple vaso de agua con azúcar", manifestó el Dr. Thompson.
La falta de tiempo para orientar a los pacientes también es una barrera identificada a menudo.[12] En otra de las sesiones, el Dr. Julio Wainstein, fundador y director de la Unidad de Diabetes del Centro Médico Wolfson, afiliado a la Universidad de Tel Aviv, Israel, destacó la utilidad de un curso de tratamiento de unas pocas semanas a un mes, con insulina en los pacientes con diabetes de tipo 2 recién diagnosticados, a fin de ayudar a preservar la reserva de células beta.
"Sin embargo, existen problemas técnicos que impiden hacer esto", reconoció el Dr. Wainstein. "Uno de ellos consiste en que es necesario explicar al paciente por qué, con un valor de glucemia no tan alto, se le quiere dar insulina. Y el tiempo no siempre es suficiente para expresarle al paciente los beneficios que tendrá en el futuro".
En opinión del Dr. Escaño, hay que tratar de romper con esa inercia. "Es importante que se conozca que muchas veces resulta más económico y efectivo el uso de la insulina, que la combinación de todas las pastillas que hay en las farmacias", expresó el clínico a Medscape en Español.
El Dr. Aschner declaró que ha recibido honorarios por conferencias y asesorías científicas de Astra Zeneca,Bristol-Myers Squibb, Boehringer-Lilly, GSK, MSD, Novartis, Sanofi y Takeda. El Dr. Escaño no declaró ningún conflicto de interés económico durante su presentación. El Dr. Wainstein declaró que ha recibido honorarios por conferencias de Novartis, Eli Lilly, Sanofi, Novo Nordisk, Boehringer Ingelheim, Pfizer y Astra Zeneca.
Referencias
1.Natali A, Ferrannini E. Effects of metformin and thiazolidinediones on suppression of hepatic glucose production and stimulation of glucose uptake in type 2 diabetes: a systematic review. Diabetologia. Mar 2006;49(3):434-41. Revisión
2.Scott AG. Is Metformin Effective for Weight Loss?. Medscape. 12 Dic 2014. Disponible en: http://www.medscape.com/viewarticle/836254
3.Pryor R, Cabreiro F. Repurposing metformin: an old drug with new tricks in its binding pockets. Biochem J. 1 Nov 2015;471(3):307-22. doi: 10.1042/BJ20150497. Artículo
4.Song R. Mechanism of Metformin: A Tale of Two Sites. Diabetes Care. Feb 2016;39(2):187-9. doi: 10.2337/dci15-0013. Artículo
5.Buse JB, DeFronzo RA, Rosenstock J, Kim T, y cols. The Primary Glucose-Lowering Effec of Metformin Resides in the Gut, Not the Circulation: Results From Short-term Pharmacokinetic and 12-Week Dose-Ranging Studies. Diabetes Care. Feb 2016;39(2):198-205. doi: 10.2337/dc15-0488. Artículo
6.Cariou B, Charbonnel B, Staels B. Thiazolidinediones and PPAR? agonists: time for a reassessment. Trends Endocrinol Metab. May 2012;23(5):205-15. doi: 10.1016/j.tem.2012.03.001. Resumen
7.Nissen S, Wolski K. Effect of rosiglitazone on the risk of myocardial infarction and death from cardiovascular causes. N Engl J Med. 14 Jun 2007;356(24):2457-71. Artículo
8.Dormandy JA, Charbonnel B, Eckland DJ, Erdmann E, y cols.Secondary prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive Study (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events): a randomised controlled trial. Lancet. 8 Oct 2005; 366(9493):1279-89. Resumen
9.Cusi K, Orsak B, Bril F, Lomonaco R, y cols. Long-term pioglitazone treatment for patients with nonalcoholic steatohepatitis and prediabetes or type 2 diabetes mellitus: A randomized, controlled trial. Ann Intern Med. 6 Sep 2016;165(5):305-15. doi: 10.7326/M15-1774. Resumen
10.Khunti K, Wolden ML, Thorsted BL, Andersen M, Davies MJ. Clinical Inertia in People With Type 2 Diabetes: A retrospective cohort study of more than 80,000 people. Diabetes Care. Nov 2013;36(11):3411-3417. doi:10.2337/dc13-0331. Artículo
11.Higgins V, Piercy J, Roughley A, y cols. Trends in medication use in patients with type 2 diabetes mellitus: a long-term view of real-world treatment between 2000 and 2015. Diabetes Metab Syndr Obes. 1 Nov 2016;9:371-380. eCollection 2016. Artículo
12.Mazza Ferreira M, Reis Franco D, Aguiar de Paula M y cols. Barriers to Insulin Initiation in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus. Marzo de 2017. Poster en el 4th Latin American Congress on Controversy to Consensus in Diabetes, Obesity and Hypertension. Buenos Aires.
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