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¿Cuál es el mejor tratamiento de segunda línea en la diabetes de tipo 2?
Por Matías A. Loewy
Publicado en Medscape
Buenos Aires, Argentina.
La explosión de nuevos tratamientos para la diabetes de tipo 2 multiplica las opciones para los pacientes, pero también plantea un dilema que todavía no tiene una respuesta concluyente: ¿Cuál es el mejor fármaco que se debe añadir como segunda línea de tratamiento cuando la monoterapia con metformina y los cambios en el estilo de vida no son suficientes? ¿Cómo influyen los factores económicos en esa decisión? El tema fue discutido en varias sesiones del 4o Congreso Latinoamericano sobre Controversias a consensos en Diabetes, Obesidad e Hipertensión (CODHy).
 Dr. Martín Rodríguez
"Las estrategias y los fármacos actuales son cada vez más maravillosos. Pero hay que saber individualizarlos", resumió el Dr. Martín Rodríguez, profesor titular de Endocrinología, Metabolismo y Nutrición, de la Facultad de Ciencias Médicas de la Universidad Nacional de Cuyo, en Mendoza, Argentina.
En su exposición, el Dr. Rodríguez se centró en las recomendaciones de las guías respecto a tres categorías de medicamentos secretagogos: las sulfonilureas, los agonistas del receptor del péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1) o "incretín-miméticos", y los inhibidores de dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4) o "gliptinas".
Al menos uno de cada cinco pacientes tratados con metformina en monoterapia debe añadir en el curso de un año otra medicación para alcanzar las metas de control glucémico.[1] Pero después de repasar numerosas guías internacionales para el manejo de la diabetes, el Dr. Rodríguez señaló que no existe consenso escrito sobre cuál es la mejor opción para añadir como segunda línea de tratamiento.
Por ejemplo, las guías de la American Diabetes Association (ADA)[2] sugieren como segunda línea de tratamiento los tres tipos de secretagogos (aunados a la insulina, las tiazolidinedionas y los inhibidores del cotransportador de sodio y glucosa-2 [SGLT-2]), sin establecer diferencias de niveles entre ellos. "Se esperan los resultados del estudio GRADE de National Institutes of Health, que probablemente podría concluir en 2019", comentó el Dr. Rodríguez. El ensayo incluye la aleatorización de 5.000 pacientes con mal control metabólico con metformina, y sin compromiso cardiovascular, a los que se les coloca en 1 de 4 grupos de tratamiento con hipoglucemiantes (glimepirida, sitagliptina, liraglutida, e insulina glargina), además de metformina.[3]
Las últimas guías de la Federación Internacional de Diabetes, publicadas en el año 2012, aún consideran como segunda línea de tratamiento a las sulfonilureas, sin discriminar entre distintos agentes. Incluso las proponen como alternativa de inicio a metformina, si esta no es bien tolerada.[4]
 Dr. Pablo Aschner
Una posición distinta es la que defiende el algoritmo de tratamiento propuesto en 2017 por la American Association of Clinical Endocrinologists (AACE) y el American College of Endocrinology (ACE). De acuerdo a esa guía, después de metformina, los fármacos de elección son los agonistas del péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1), aunque también se consideran como alternativas "aceptables" los inhibidores del cotransportador de sodio y glucosa-2 (SGLT-2), los inhibidores de dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4), y las tiazolidinedionas.[5] En cambio, relega a las sulfonilureas al último lugar con varias advertencias.
La Asociación Latinoamericana de Diabetes (ALAD), desde 2013 considera que la mejor opción como segunda línea la constituyen los inhibidores de la DPP-4. Las guías de la ALAD desplazan a las sulfonilureas como una alternativa, aclarando: "solo a las de segunda generación".[6]
"Si nos basamos en la fisiopatología, la metformina tiene su mayor efecto a nivel de intestino, estimulando la producción de péptido similar al glucagón tipo 1. Por otro lado, el efecto de los inhibidores de la DPP-4 es impedir que se degrade.
Probablemente tenga sentido usar esa combinación en etapas tempranas", justificó el Dr. Aschner, quien encabezó la publicación de las guías.
Consideraciones económicas
Sin embargo, existen desacuerdos respecto al criterio normativo de la ALAD, tanto por aspectos vinculados al costo del tratamiento, como en términos de la valoración de la eficacia clínica. En una participación en el CODHy, y en diálogo posterior con Medscape en Español, el Dr. Patricio López Jaramillo, presidente de la Sociedad Latinoamericana de Hipertensión Arterial (LASH), y director de investigaciones de la Fundación Oftalmológica de Santander (FOSCAL), en Colombia, aseguró que "no hay ninguna evidencia que demuestre que los inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 sean superiores en términos de disminuir los eventos macrovasculares, que son los que matan al paciente con diabetes". Y agregó: "No se pueden introducir, en economías débiles como las nuestras, fármacos mucho más costosos que no hayan demostrado reducir esas complicaciones".
De cualquier forma, el Dr. Aschner sostuvo que los análisis de costo-efectividad apoyan la indicación de ese grupo de medicamentos como segunda línea.
Los factores económicos han sido objeto de evaluación en varios análisis. En 2014, un panel de nueve expertos (médicos, metodólogos y representantes de pacientes) liderado por el Institute for Clinical and Economic Review (ICER) de Estados Unidos, realizó una evaluación de las evidencias clínicas, así como un análisis de costo-efectividad de las distintas alternativas para el manejo de la diabetes de tipo 2. La mayoría de los panelistas consideró que los agonistas del receptor de GLP-1 son superiores a las sulfonilureas como medicación de segunda línea, junto a la metformina, aunque reconocieron que representa una opción de bajo valor, debido a su elevado costo. Ocho de los nueve expertos (89%) también sostuvieron que "la evidencia es inadecuada para demostrar la superioridad de los inhibidores de la DPP-4 a las sulfonilureas" como segunda línea.[7
En tanto, las últimas guías israelíes (de 2016), discutidas en otra sesión del congreso, dividen la segunda línea de medicación propuesta según el índice de masa corporal (IMC) del paciente: inhibidores de DPP-4 o inhibidores de SGLT-2 cuando es inferior a 30; inhibidores de SGLT-2 o agonistas del receptor de GLP-1, cuando está entre 30 y 35; y agonistas del receptor de GLP-1, cuando está por encima de 35. En cambio, solo contempla a las sulfonilureas cuando existan factores económicos que impidan el acceso a las alternativas más efectivas.[8]
 Dr. Ralph DeFronzo
El Dr. Rodríguez manifestó que una de las razones que justifican las discrepancias en torno a este tema, radica en la falta de estudios comparativos de largo plazo entre los distintos medicamentos, añadiendo que "la mayoría son análisis retrospectivos". El Dr. DeFronzo coincidió con la opinión de su colega, ya que considera que la industria farmacéutica se niega a financiar este tipo de investigación prospectiva que compare fármacos propios con los de la competencia. "Siempre vamos a tener controversias", señaló.
El único estudio prospectivo, con doble enmascaramiento, aleatorizado, entre un inhibidor de DPP-4 (linagliptina) y una sulfonilurea (glimepirida), en 777 pacientes, y con un seguimiento de dos años, mostró una eficacia similar de ambos fármacos en términos de reducción de HbA1c, aunque los pacientes tratados con glimepirida tuvieron más episodios de hipoglucemia (sin significación estadística) y eventos cardiovasculares (p = 0,02).[9] "Sin embargo, al no estar diseñado para tal fin, no se puede asegurar que en realidad así sea", señaló el Dr. Rodríguez. Un estudio en marcha, CAROLINA, que compara la seguridad cardiovascular de linagliptina y glimepirida, "nos dará una respuesta más a partir del próximo año", precisó el médico.
La realidad es que no todas las sulfonilureas son iguales. El Dr. Rodríguez citó un estudio sueco reciente que analizó un registro de más de 50.000 pacientes que iniciaron una segunda línea de tratamiento, y documentó mayor riesgo de hipoglucemia, eventos cardiovasculares y mortalidad por todas las causas, en aquellos que sumaron una sulfonilurea a la metformina, en comparación con quienes añadieron un inhibidor de la DPP-4. Sin embargo, al separar los distintos medicamentos de la clase, el fármaco que conlleva la mayoría de las complicaciones es glibenclamida, no glipizida ni glimepirida.[10] Otro estudio de un registro danés ubica a gliclazida como la sulfonilurea con menor riesgo de desencadenar eventos cardiovasculares y mortalidad por esa causa.[11]
En opinión del Dr. Rodríguez, en países de bajos ingresos "no sería mala práctica" dar una sulfonilurea como segunda línea, aunque recomendó que esta sea gliclazida. Sin embargo, si los recursos económicos lo permiten, señaló que es preferible la asociación de metformina con inhibidores de la DPP-4 o agonistas del receptor de GLP-1.
Por su parte, el Dr. DeFronzo considera que hay muchos metanálisis que muestran que las sulfonilureas tienden a incrementar el riesgo de accidente cerebrovascular e infarto de miocardio, por lo que sería necesario revalorar su uso, principalmente en pacientes con alto riesgo cardiovascular. "Debemos movernos a una nueva era. Entiendo que el tema económico es importante. ¿Pero? queremos al paciente vivo o muerto?", cuestionó a la audiencia durante la sesión.
El factor "comodidad" y el efecto cardiovascular
Entre los factores que influyen en la selección del medicamento de segunda línea se encuentra la comodidad de la administración. Para el Dr. Aschner, esta es una limitante de los agonistas del receptor de péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1), que son inyectables. Aunque enfatizó que se están estudiando fórmulas que se aplican una vez por semana, así como un implante subcutáneo, y hasta una formulación oral.
"En las guías colombianas para el manejo de la diabetes se planteó como posibilidad empezar con análogos de GLP-1 (cuando la monoterapia con metformina y los cambios del estilo de vida fallan), pero ahora fueron los pacientes quienes se opusieron. ¿Cómo iban a manejar, de entrada, un problema asintomático con una inyección? Por tal motivo descartamos esta sugerencia, ya que la adherencia iba a ser pobre, al menos en nuestro medio".
Sin embargo el Dr. DeFronzo respondió con énfasis: "Hace 43 años que trato pacientes con diabetes, y nunca tuve ninguno que rechazara la inyección. Eso únicamente sucede si el médico no les explica de forma correcta los beneficios".
La comodidad de administración, así como un excelente perfil de seguridad, son aspectos que juegan a favor de otro novedoso tipo de medicamentos: los inhibidores del cotransportador de sodio y glucosa-2, que bloquean la reabsorción renal de la glucosa para favorecer su eliminación por la orina.
 Dr. León Litwak
El Dr. León Litwak, jefe de la Sección de Diabetes del Servicio de Endocrinología, Metabolismo y Medicina Nuclear del Hospital Italiano de Buenos Aires, y expresidente de la Sociedad Argentina de Diabetes, destacó que los inhibidores del cotransportador de sodio y glucosa-2 (SGLT-2) imitan la situación de los pacientes con glucosuria renal familiar, en los que se verifica una disminución genética de la actividad del SGLT-2. "Esos pacientes viven perfectamente sin inconvenientes, con las funciones renal y vesical intactas. Esta quizá es una de las pocas situaciones que garantizan una acción a largo plazo sin consecuencias adversas en un fármaco".
Los estudios que incluyen al menos alguno de los inhibidores del SGLT-2 probaron que este consigue un control metabólico comparable al de las sulfonilureas, aunque sin aumento de hipoglucemias,[12] que impide que el paciente gane tanto peso con la administración de insulina,[13] y que disminuye la muerte cardiovascular y por cualquier causa, así como la hospitalización por insuficiencia cardiaca, en pacientes con enfermedad cardiovascular avanzada.[14]
El hallazgo de este último tipo de beneficio originó que la Canadian Diabetes Association actualizara, en el año 2016, sus guías de tratamiento, y recomendara considerar la administración de empaglifozina (un inhibidor del SGLT-2) o liraglutida (un análogo del péptido similar al glucagón tipo 1, que también documentó beneficios cardiovasculares) como segunda línea de tratamiento "en adultos con diabetes de tipo 2 con enfermedad cardiovascular clínica, en los que no se alcancen los objetivos de control glucémico".[15] Como han señalado diversos autores, la elección entre una y otra alternativa debe considerar si el paciente es capaz de aplicarse una inyección, si desea perder peso, si tiene una historia significativa de infecciones genitourinarias, o si está tomando diuréticos.[16]
"Es necesario analizar caso por caso", concluyó el Dr. Litwak.
Referencias
1.Brown J, Conner C y Nichols G. Secondary Failure of Metformin Monotherapy in Clinical Practice. Diabetes Care. Mar 2010;33(3):501-6. doi: 10.2337/dc09-1749. Artículo
2.American Diabetes Association (ADA). Standards of Medical Care in Diabetes-2017. Diabetes Care. 2017 Jan;40(Suppl 1):S4-S5. Estándar de tratamiento (ADA)
3.Nathan DM, Buse JB, Kahn SE, y cols. Rationale and Design of the Glycemia Reduction Approaches in Diabetes: A Comparative Effectiveness Study (GRADE). Diabetes Care. Ago 2013;36(8):2254-2261. doi:10.2337/dc13-0356. Artículo
4.International Diabetes Federation Guideline Development Group. Global Guideline for Type 2 Diabetes Diabetes Res Clin Pract. 2014 Apr;104(1):1-52. doi: 10.1016/j.diabres.2012.10.001. Guías
5.Garber AJ, Abrahamson M, Barzilay J, Blonde L, y cols. Consensus statement by the American Association of Clinical Endocrinologists and American College of Endocrinology on the comprehensive type 2 diabetes management algorithm - 2017 Executive Summary. Endocrine Practice. Feb 2017; 23(2):207-238. Consenso y Algoritmo
6.Asociación Latinoamericana de Diabetes (ALAD). Guías ALAD sobre el Diagnóstico, Control y Tratamiento de la Diabetes Mellitus Tipo 2 con Medicina Basada en la Evidencia (Edición 2013). Guía ALAD 2013
7.Institute for Clinical and Economic Review. The New England Comparative Effectiveness Public Advisory Council Public Meeting - October 29, 2014. Controversies in the Management of Patients with Type 2 Diabetes. Dec 2014. Reporte
8.Mosenzon O, Pollack R y Raz I. Treatment of Type 2 Diabetes: From "Guidelines" to "Position Statements" and Back: Recommendations of the Israel National Diabetes Council. Diabetes Care. Ago 2016;39 Suppl 2:S146-53. doi: 10.2337/dcS15-3003. Posicionamiento
9.Gallwitz B, Rosenstock J, Rauch T, Bhattacharya S, y cols. 2-year efficacy and safety of linagliptin compared with glimepiride in patients with type 2 diabetes inadequately controlled on metformin: a randomised, double-blind, non-inferiority trial. Lancet. 2012 Aug 4;380(9840):475-83. doi: 10.1016/S0140-6736(12)60691-6. Resumen
10.Eriksson JW, Bodegard J, Nathanson D, Thuresson M, y cols. Sulphonylurea compared to DPP-4 inhibitors in combination with metformin carries increased risk of severe hypoglycemia, cardiovascular events, and all-cause mortality. Diabetes Res Clin Pract. 2016 Jul;117:39-47. doi: 10.1016/j.diabres.2016.04.055. Artículo
11.Schramm TK, Gislason GH, Vaag A, Rasmussen JN, y cols. Mortality and cardiovascular risk associated with different insulin secretagogues compared with metformin in type 2 diabetes, with or without a previous myocardial infarction: a nationwide study. Eur Heart J. Ago 2011;32(15):1900-8. doi: 10.1093/eurheartj/ehr077. Artículo
12.Nauck MA, Del Prato S, Meier JJ, Durán-García S, y cols. Dapagliflozin Versus Glipizide as Add-on Therapy in Patients With Type 2 Diabetes Who Have Inadequate Glycemic Control With Metformin: A randomized, 52-week, double-blind, active-controlled noninferiority trial. Diabetes Care. 2011;34(9):2015-2022. doi:10.2337/dc11-0606. Artículo
13.Rosenstock J, Jelaska A, Zeller C, Kim G, y cols. Impact of empagliflozin added on to basal insulin in type 2 diabetes inadequately controlled on basal insulin: a 78?week randomized, double?blind, placebo?controlled trial. Diabetes, Obesity & Metabolism. 2015;17(10):936-948. doi:10.1111/dom.12503. Artículo
14.Zinman B, Lachin JM, Inzucchi SE. Empagliflozin , Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes . N Engl J Med. 26 Nov 2015;373(22):2117-28. doi: 10.1056/NEJMoa1504720. Artículo
15.Harper W, Clement M, Goldenberg R, y cols. Canadian Diabetes Association 2013 Clinical Practice Guidelines for the Prevention and Management of Diabetes in Canada: pharmacologic management of type 2 diabetes. Can J Diabetes. 2013;37(suppl 1):S61-S68. Capítulo: Manejo farmacológico
16.Gurgle HE, White K, McAdam-Marx C. SGLT2 inhibitors or GLP-1 receptor agonists as second-line therapy in type 2 diabetes: patient selection and perspectives. Vasc Health Risk Manag. 2016;12:239-249. doi:10.2147/VHRM.S83088. Artículo
Fecha: 7/04/2017
http://espanol.medscape.com/verarticulo/5901396?nlid=113699_4001&src=WNL_esmdpls_170410_mscpedit_gen&impid=1325976&faf=1
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