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Uso de agentes hipoglucemiantes en diabetes de tipo 1 ¿Qué hay de nuevo?
Dr. José Gotés Palazuelos
La diabetes de tipo 1 corresponde al menor porcentaje de casos de los pacientes con diabetes mellitus. Se ha establecido que, si bien el aumento en la prevalencia mundial de diabetes mellitus es debido al incremento de la diabetes de tipo 2, también se ha notado una elevación en la prevalencia de la diabetes de tipo 1.
La diabetes de tipo 1 es ocasionada por destrucción, por lo usual de etiología autoinmune, de la masa de las células beta pancreática provocando insulinopenia. En consecuencia, el tratamiento de dicha condición se basa en la administración de insulina por vía exógena. En los últimos años, el desarrollo de análogos de insulina, la mejoría en los sistemas de monitoreo ambulatorio de glucosa y de los dispositivos de administración de insulina han tenido el propósito de mejorar el control glucémico, incrementar la calidad de vida y la sobrevida libre de complicaciones en estos pacientes. Ahora, el manejo de dicha entidad sigue siendo complejo por el descontrol glucémico, la variabilidad glucémica y las hipoglucemias, además de ser un reto considerable para el individuo afectado.
Con base en lo anterior, en múltiples ocasiones se ha estudiado el uso de hipoglucemiantes orales como adyuvantes en el tratamiento de los pacientes con diabetes de tipo 1.
Hipoglucemiantes orales en diabetes de tipo 1
Algunos de los propósitos que se han sugerido para el uso de estos medicamentos en pacientes con diabetes de tipo 1 es el de contribuir a las reducciones sostenidas de la glucemia, disminuir la variabilidad glucémica, evitar hipoglucemias y, por último, disminuir el riesgo de eventos micro y macrovasculares.
Sin embargo, los resultados de los estudios clínicos con hipoglucemiantes no han sido convincentes. Por ejemplo, en el estudio REMOVAL se utilizó metformina en pacientes con diabetes de tipo 1 y alto riesgo cardiovascular.[1] El ensayo evaluó los efectos de la metformina sobre el grosor de capa íntima media de la arteria carótida como criterio de valoración subrogado de ateroesclerosis, así como en parámetros metabólicos. Los resultados mostraron que en los pacientes tratados con metformina no hubo mejoría en el grosor carotideo, ni en los niveles de hemoglobina glucosilada (HbA1c) o los requerimientos de insulina a tres años, aunque si hubo una tendencia a disminuir el peso y los niveles de colesterol LDL.
De forma similar, también se ha evaluado el uso de inhibidores de dipeptidil-peptidasa 4 (DPP-4) en pacientes con diabetes de tipo 1. En un metanálisis de Guo y colaboradores,[2] no se observó mejoría en los niveles de HbA1c en los pacientes con diabetes de tipo 1 tratados con insulina e inhibidores de DPP-4 (la mayoría con sitagliptina).
Novedades en el campo
Con estos antecedentes en mente, en fechas recientes se han publicado los resultados de estudios con inhibidores del co-transportador de sodio-glucosa de tipo 2 (SGLT2) en pacientes con diabetes de tipo 1.
En el primero de ellos, se usó sotaglifozina (un inhibidor de SGLT1 y SGLT2 aún no aprobado en algunos países como Estados Unidos y México) como adyuvante al tratamiento con insulina.[3] El ensayo fue doble ciego, aleatorizado, teniendo como desenlace primario la disminución de los niveles de HbA1c por debajo de 7%, sin episodios de cetoacidosis o hipoglucemia grave. Se reclutaron pacientes con duración media de diabetes de tipo 1 de alrededor de 20 años, con HbA1c promedio de 8,2%. Se reportó que 28,6% de los pacientes tratados con sotaglifozina alcanzó una HbA1c menor a 7%, en comparación con 15,2% del grupo placebo a las 24 semanas de tratamiento, sin diferencias en las tasas de hipoglucemia, pero si mayores eventos de cetoacidosis en aquellos que usaron sotaglifozina y no llegaron a la meta glucémica.
Casi de forma simultánea, se publicaron los resultados con dapaglifozina en pacientes con diabetes de tipo 1.[4] En este estudio aleatorizado, doble ciego, se encontró que dapaglifozina (dosis de 5 y 10 mg) provocó reducciones significativas de la HbA1c a 24 semanas de tratamiento comparado con placebo, asimismo, se disminuyó la dosis total diaria de insulina en los pacientes que tomaron dapaglifozina (-8,8% y -13,2% en comparación con placebo, para la dosis de 5 y 10 mg, respectivamente). Aunado a ello, dapaglifozina generó una reducción de peso corporal en relación al placebo. No se observaron diferencias en los eventos de hipoglucemia y si mostró un mayor número de casos posibles de cetoacidosis diabética en aquellos tratados con dapaglifozina.
Punto de vista
Las experiencias previas, con metformina, inhibidores de DPP-4 e incluso inyectables como los análogos de GLP-1 no han mostrado beneficio en este grupo de individuos. Sin embargo, estos últimos ensayos abren la discusión sobre la utilidad de los medicamentos orales como adyuvantes de la insulina en pacientes con diabetes de tipo 1.
Ahora, por el mecanismo de acción de los inhibidores de SGLT2 (independiente de la secreción y acción de la insulina), existe la posibilidad de que al mover el umbral de excreción renal de glucosa, la glucemia pueda mantenerse en niveles basales menores y con ello se disminuya la amplitud de las pronunciadas excursiones glucémicas que suceden en los pacientes con diabetes de tipo 1. En este sentido, solo el estudio de dapaglifozina realizó un análisis de la amplitud de las excursiones glucémicas y se observó mayor estabilidad.
Por otra parte, ambos ensayos con los inhibidores del transportador SGLT2 incluyeron pacientes adultos, con sobrepeso y una duración avanzada de diabetes, por ende, hay que tomar con precaución el transpolar los resultados a los niños y adolescentes con diabetes de tipo 1. También se debe de considerar la posibilidad de que el mecanismo de reducción de la HbA1c y las menores dosis de insulina sean asociados a la baja de peso provocada por el SGLT2 (un aspecto conocido de su uso), tomando en cuenta que los pacientes incluidos presentaban sobrepeso. Asimismo, los dos trabajos fueron de corta duración, por ende, es necesario conocer con mayor detalle los resultados del seguimiento de estos pacientes y por supuesto, si el beneficio glucémico y de dosis de insulina se traduce en menor frecuencia de eventos cardiovasculares y microvasculares.
Con respecto al diseño de los ensayos, los investigadores estuvieron cegados a la medición de HbA1c, lo que implica que los ajustes de insulina solo se realizaron con base en el monitoreo continuo de glucosa, situación que pudo haber repercutido en un menor control del grupo de control con placebo, acrecentando las diferencias entre grupos.
En el aspecto de la seguridad, en el estudio de sotaglifozina se notó un mayor número de eventos de hipoglucemia y cetoacidosis en aquellos pacientes que no redujeron la HbA1c a menos de 7%. Por el contrario, en el de dapaglifozina, no se encontraron diferencias en las tasas de hipoglucemias, pero si una mayor frecuencia de cuadros de cetoacidosis. Las diferencias entre ensayos en el sentido de la seguridad hacen necesario poseer mayor información, en particular porque la cetoacidosis es un evento grave que incrementa la mortalidad.
Los resultados de los dos últimos estudios, recientemente presentados en el Congreso de la European Association for the Study of Diabetes (EASD) 2017, abren una nueva perspectiva sobre el tratamiento de los pacientes con diabetes de tipo 1.
De entrada, la piedra angular del manejo seguirá siendo la insulina, por lo tanto, el enfoque del control glucémico debe continuar en la optimización de la insulinoterapia. Con esto en mente y esperando mayor información en un futuro, se deberá establecer el lugar de los SGLT2 en los pacientes con diabetes de tipo 1.
Referencias
1. Petrie JR, Chaturvedi N, Ford I, Brouwers MCGJ, y cols; REMOVAL Study Group. Cardiovascular and metabolic effects of metformin in patients with type 1 diabetes (REMOVAL): a double-blind, randomised, placebo-controlled trial. Lancet Diabetes Endocrinol. Aug 2017;5(8):597-609. doi: 10.1016/S2213-8587(17)30194-8. PMID: 28615149. Resumen
2. Guo H, Fang C, Huang Y, Pei Y, y cols. The efficacy and safety of DPP4 inhibitors in patients with type 1 diabetes: A systematic review and meta-analysis. Diabetes Res Clin Pract. Nov 2016;121:184-191. doi: 10.1016/j.diabres.2016.08.022. PMID: 27741478. Resumen
3. Garg SK, Henry RR, Banks P, y cols. Effects of sotagliflozin added to insulin in patients with type 1 diabetes. N Engl J Med. 13Sep 2017. doi: 10.1056/NEJMoa1708337. Resumen
4. Dandona P, Mathieu C, Phillip M, Hansen L, y cols; DEPICT-1 Investigators. Efficacy and safety of dapagliflozin in patients with inadequately controlled type 1 diabetes (DEPICT-1): 24 week results from a multicentre, double-blind, phase 3, randomised controlled trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 13 Sep 2017. pii: S2213-8587(17)30308-X. doi: 10.1016/S2213-8587(17)30308-X. PMID: 28919061.
Cualesquiera puntos de vista expresados antes son del propio autor y no necesariamente reflejan los puntos de vista de WebMd o Medscape.
Fuente: Uso de agentes hipoglucemiantes en diabetes de tipo 1 ¿Qué hay de nuevo? - Medscape - 22 de sep de 2017.
http://espanol.medscape.com/verarticulo/5901903?nlid=117199_4001&src=WNL_esmdpls_170925_mscpedit_gen&uac=120961CT&impid=1441747&faf=1
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