lunes, 23 de septiembre de 2019
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Revisión de Artículos: Remisión de diabetes, análogos de GLP-1, y seguridad de los antidiabéticos

En esta sección estarán disponibles los resúmenes de artículos recientes, publicados en las principales revistas científicas de Endocrinología, analizados por el Dr. José Gotés Palazuelos. El Dr. José Gotés Palazuelos es médico cirujano por la Universidad Juárez del Estado de Durango, campus Gómez Palacio. Realizó la residencia de Medicina Interna y Endocrinología en el Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán, en la Ciudad de México. Terminó la maestría en farmacología y terapéutica por la Universidad de Manitoba, en Canadá. Actualmente es médico adscrito a la Dirección Médica del Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán. Es miembro de la Sociedad Mexicana de Nutrición y Endocrinología, y de la American Association of Clinical Endocrinologists (AACE).
Estudio de remisión de diabetes en el primer nivel de atención (DIRECT)
La diabetes mellitus de tipo 2 (DM2) es la clase de diabetes más prevalente, y su incremento se ha relacionado a los cambios en el estilo de vida, que han provocado un aumento desproporcionado de sobrepeso y obesidad. Se sabe que la reducción de peso en un plan estructurado genera beneficios metabólicos que mejoran el control glucémico. Por otra parte, el concepto de remisión de diabetes se basa en la caída de los niveles de hemoglobina glucosilada (HbA1c) a niveles normales, sin el uso de medicamentos hipoglucemiantes por un tiempo que la mayoría de estudios estima en un año. Se ha investigado la remisión de diabetes con el uso de medicamentos antidiabéticos y cirugía bariátrica, pero no se cuenta con evidencia sobre un programa estructurado de pérdida de peso para la remisión de diabetes. Por este motivo, el estudio DIRECT investigó si un programa intensivo de pérdida de peso podría lograr la remisión de la enfermedad.
El estudio DIRECT fue diseñado como un ensayo abierto, aleatorizado por grupos, que investigó el efecto de una intervención de pérdida de peso manejada por personal de salud del primer nivel de atención, para lograr la remisión en diabetes. La intervención intensiva se basó en un programa de 8 horas de entrenamiento nutricional por nutrióloga y enfermera. Se suspendió el medicamento antidiabético al inicio del programa de pérdida de peso en el grupo de intervención. El grupo control se manejó con las recomendaciones estándar para pérdida del peso. Se analizaron 268 pacientes entre 20 y 65 años, con diabetes de menos de 6 años de evolución sin uso de insulina, e índice de masa corporal (IMC) entre 27 y 45 kg/m2. El desenlace primario fue la pérdida de peso de 15 kg o más, o la remisión de diabetes definida como una HbA1c menor a 6,5%, a los 12 meses sin uso de medicamentos hipoglucemiantes al menos por 2 meses.
Los resultados mostraron que 24% de los pacientes en el grupo de la intervención logró una pérdida de peso de al menos 15 kg, mientras que en el grupo control no hubo ningún paciente con este grado de pérdida de peso. La remisión de diabetes se logró en 46% de los casos del grupo en el programa estructurado, en comparación con 4% de los pacientes del manejo estándar (OR 19,7; IC 95%: 7,8 - 49,8; p <0,0001). Aproximadamente 86% de los individuos que lograron la remisión de la diabetes presentó una pérdida de peso igual o mayor a 15 kg. Solo se reportaron 7 eventos adversos en el grupo de intervención, que se catalogaron como leves y no relacionados al programa. Por otro lado, los sujetos asignados a la intervención mejoraron en parámetros metabólicos como triglicéridos, además de mediciones de la calidad de vida.
El estudio sobresale debido a que fue realizado en un primer nivel de atención, es decir, es un programa relativamente sencillo, de bajo costo, que podría ser extendido, y evaluarse los resultados en una escala mayor (se debe considerar que la población del estudio fue pequeña). Por otro lado, cabe resaltar que estos pacientes tuvieron seguimiento solo 12 meses. Esto es relevante, porque la valoración de la remisión debe revisarse en años subsecuentes, tomando en cuenta que una proporción de pacientes saldrá de la remisión. La definición de remisión fue distinta a la utilizada en otros ensayos, por lo que existirían dificultades en la comparación entre diferentes estrategias de tratamiento. Por último, la caída de la HbA1c con solo una pérdida importante de peso subraya la relevancia de la adiposidad en el desarrollo de resistencia a la insulina y la diabetes.
Lo más importante
Una intervención estructurada de pérdida de peso en un primer nivel de atención en salud logró la remisión de diabetes en casi la mitad de los pacientes. Este tipo de estrategias de bajo costo podría ser replicado a mayor escala, para evaluación de sus resultados.
REFERENCIA
-Lean M, Leslie WS, Barnes AC, Brosnahan N, y cols. Primary care-led weight management for remission of type 2 diabetes (DiRECT): an open-label, cluster-randomised trial. Lancet. 4 Dic 2017. pii: S0140-6736(17)33102-1. doi: 10.1016/S0140-6736(17)33102-1. PMID: 29221645Resumen

Metanálisis de los desenlaces cardiovasculares con los análogos de GLP-1
El péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1) es una incretina que promueve la secreción de insulina a través de receptores en las células beta del páncreas, y se produce a partir de la ingesta oral de glucosa. Los análogos de GLP-1 son agentes que presentan modificaciones en la cadena original del GLP-1, y están desarrollados para el control glucémico de pacientes con diabetes mellitus de tipo 2 (DM2). Su mecanismo de acción involucra la secreción de insulina a través de la unión a los receptores específicos en las células beta del páncreas. Además, poseen efectos en la reducción del peso.
La evaluación de la seguridad cardiovascular de estos medicamentos ha mostrado resultados diferentes. Es decir, el estudio LEADER con liraglutida dio como resultado reducción en el compuesto de eventos cardiovasculares mayores (muerte cardiovascular, infarto de miocardio no fatal, y evento vascular cerebral isquémico), mientras que con lixisenatida no se observó este beneficio. Por estas diferencias, se ha sugerido que el uso de análogos de GLP-1 en el contexto de pacientes con diabetes mellitus de tipo 2 y alto riesgo cardiovascular se individualice, considerando las variaciones.
Por estos motivos, Bethel y sus colaboradores realizaron un metanálisis de los desenlaces cardiovasculares de 4 análogos de GLP-1, liraglutida, lixisenatida, exenatida semanal, y semaglutida. Los resultados muestran que en relación a placebo, los análogos de GLP-1 tuvieron una reducción de casi 10% del riesgo relativo de presentar un evento cardiovascular mayor (HR 0,90; IC 95%: 0,82 - 0,99; p = 0,033), así como mortalidad por todas las causas. Ahora, este efecto fue dado principalmente por los ensayos con liraglutida y semaglutida, mientras que no parece existir beneficio cardiovascular en los estudios con lixisenatida y exenatida semanal.
El resultado de este metanálisis no difiere en relación a lo observado en los estudios de forma individual. Cada uno de los agentes se comporta de forma distinta, y esto podría deberse a una serie de factores. El primero consiste en que estamos ante moléculas distintas, los preparados semanales con semaglutida y exenatida favorecen los niveles prolongados de GLP-1, mientras que las formulaciones de uso diario, como liraglutida y lixisenatida, alcanzan niveles pico más altos, pero menos extendidos. Es probable que estas variaciones farmacocinéticas sean relevantes en el contexto de seguridad cardiovascular, sin embargo, lo anterior aún no se ha podido determinar con exactitud. En segunda instancia, las diferencias entre análogos de GLP-1 en cuanto a la eficacia para mejorar el control glucémico tampoco parecen ser el motivo de los resultados en el ámbito de seguridad cardiovascular. Por ejemplo, exenatida semanal reduce alrededor de 1,9% la HbA1c, mientras que liraglutida lo hace entre 0,8% a 1,5%, por lo que en realidad no hay gran diferencia en su eficacia, pero liraglutida sí muestra protección cardiovascular, y exenatida semanal no. Por último, el efecto de cada uno de los análogos sobre otros aspectos, como el grado de pérdida de peso, no se ha evaluado en el sentido de la seguridad cardiovascular, en consecuencia, se desconoce si esto posee algún impacto que explique las diferencias entre medicamentos.
Habrá que esperar los resultados con otros agentes como dulaglutida, para tener un panorama más amplio con el uso de análogos de GLP-1, y la seguridad cardiovascular.
Lo más importante
Este metanálisis sugiere que los análogos de GLP-1 pueden reducir los eventos cardiovasculares mayores, sin embargo, hay que considerar que los resultados están basados en los beneficios mostrados con los estudios de liraglutida y semaglutida.
REFERENCIA
-Bethel MA, Patel RA, Merrill P, Lokhnygina Y, y cols.; EXSCEL Study Group. Cardiovascular outcomes with glucagon-like peptide-1 receptor agonists in patients with type 2 diabetes: a meta-analysis. Lancet Diabetes Endocrinol. 5 Dic 2017. pii: S2213-8587(17)30412-6. doi: 10.1016/S2213-8587(17)30412-6. PMID: 29221659. Resumen
Importancia de la seguridad cardiovascular de los agentes antidiabéticos
En la nueva edición de los Standards of Care de la American Diabetes Association (ADA) se hace hincapié en la importancia del uso de agentes antidiabéticos que hayan probado beneficio en la reducción de eventos cardiovasculares.
Una de las nuevas recomendaciones señala que en las personas con enfermedad aterosclerótica y diabetes se inicie el manejo de esta última con cambios en el estilo de vida, metformina, y en caso de que no se logren las metas de control, se recomienda el inicio de un antidiabético que posea un efecto benéfico en la disminución de eventos cardiovasculares mayores después de una consideración individualizada del fármaco y el paciente. Este cambio transforma de forma significativa el manejo farmacológico de gran parte de pacientes con diabetes y enfermedad cardiovascular. Si bien esto es un cambio reciente, también es un tema que se ha discutido por varios años en relación a los resultados de los estudios de seguridad cardiovascular con los nuevos antidiabéticos.
En el año 2008, la Food and Drug Administration (FDA) de Estados Unidos definió los requerimientos de seguridad cardiovascular para la aprobación de todos los fármacos nuevos desarrollados para el control glucémico de pacientes con diabetes mellitus. Esta decisión se basó en la necesidad de determinar que los nuevos antidiabéticos no generen un riesgo inaceptable de un compuesto de eventos cardiovasculares mayores (muerte cardiovascular, infarto de miocardio no fatal, y evento vascular cerebral isquémico).
En 2007 un metanálisis publicado en The New England Journal of Medicine mostró un incremento potencial en el riesgo cardiovascular con la tiazolidinediona, rosiglitazona (aumento de alrededor de 43% en infarto de miocardio, y 64% de muerte cardiovascular). Aunado a ello, también ha existido controversia sobre los efectos cardiovasculares de las sulfonilureas. Estos resultados, además de la alta prevalencia de la enfermedad cardiovascular en pacientes con diabetes, y por ser la principal causa de muerte en ellos, fueron los motivos más importantes para la realización de los estudios de seguridad cardiovascular.
Por tanto, es claro que el propósito primordial de los estudios cardiovasculares con hipoglucemiantes consiste en no introducir a los mercados agentes inseguros, sin embargo, los resultados de algunos fármacos han llamado la atención por mostrar reducciones en el compuesto de eventos cardiovasculares mayores, lo que se ha traducido en algunos sitios como un efecto cardiovascular ?protector? de dichos medicamentos.
En base a los cambios de las regulaciones, una gran cantidad de pacientes con diabetes y alto riesgo cardiovascular ha participado en los protocolos de seguridad con nuevos fármacos hipoglucemiantes. Los inhibidores de la dipeptidil-peptidasa-4 (DPP-4) fueron de las primeras moléculas que tuvieron que probar su seguridad cardiovascular. Los resultados de los ensayos TECOS con sitagliptina, EXAMINE con alogliptina, y SAVOR-TIMI con saxagliptina, no mostraron reducción o incremento de eventos cardiovasculares en pacientes con alto riesgo cardiovascular y diabetes. Solo en el análisis secundario del estudio SAVOR-TIMI se encontró un aumento de la hospitalización por falla cardiaca en relación a placebo. Con los resultados previos, diversas guías de tratamiento consideran a los inhibidores de DPP-4 como neutros, en relación a la seguridad cardiovascular, con la precaución del riesgo potencial de falla cardiaca con saxagliptina.
Otro de los grupos de antidiabéticos que ha presentado resultados de seguridad cardiovascular incluye los inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 2 (SGLT2), empaglifozina y canaglifozina. En uno de los estudios más connotados en esta área, el EMPA-REG, la empaglifozina mostró una reducción significativa del compuesto de muerte cardiovascular, infarto de miocardio no fatal, y evento vascular cerebral isquémico [RR 0,86 (0,74 - 0,99)], así como de hospitalización por falla cardiaca [(RR 0,65 (0,50 - 0,80)], y mortalidad por todas las causas [0,68 (0,57 - 0,82)]. Estos resultados fueron muy comentados, debido a que EMPA-REG fue el primer estudio que mostró una mejora en los desenlaces cardiovasculares en pacientes con diabetes y alto riesgo cardiovascular. Por otro lado, el ensayo CANVAS, que comparó canaglifozina en relación a placebo, demostró que los individuos tratados con canaglifozina presentaron una reducción significativa del compuesto de eventos cardiovasculares en relación al placebo (26,9 frente a 31,5 evento por 1000 paciente-años, con cociente de riesgo de 0,86; intervalo de confianza 0,75 - 0,97; p = 0,02 para superioridad), sin embargo, no se encontraron diferencias entre los grupos en relación a muerte por todas las causas, y muerte cardiovascular.
Dentro de los antidiabéticos inyectables no insulínicos, los análogos de GLP-1 provocan mejora del control glucémico, y otros aspectos, tales como la reducción de peso. Varios agentes de esta clase han sido estudiados en relación a la seguridad cardiovascular. En el ensayo LEADER, el uso diario de liraglutida mostró beneficio en la disminución de eventos cardiovasculares y microvasculares en pacientes con diabetes mellitus de tipo 2 y alto riesgo cardiovascular. En contraste, la lixisenatida, en el estudio ELIXA, presentó un comportamiento cardiovascular neutro. Asimismo, las preparaciones semanales de análogos de GLP-1, como semaglutida y exenatida semanal, también muestran resultados diferentes. Semaglutida (SUSTAIN-6) redujo significativamente el compuesto cardiovascular, mientras que exenatida semanal no lo hizo. Entonces, las diferencias entre los diseños de los ensayos y los compuestos en esta clase farmacológica parece ser relevante, puesto que los resultados son diversos. Por tanto, en cuanto a los análogos de GLP-1, conviene individualizar los resultados hasta no contar con mayor evidencia del beneficio del grupo.
Lo más importante
Las nuevas recomendaciones de la American Diabetes Association (ADA) cambian la forma de tratamiento farmacológico para los pacientes con diabetes y alto riesgo cardiovascular. Las modificaciones están basadas en la evidencia disponible en cuanto a la seguridad cardiovascular de los nuevos antidiabéticos, que en general tienen un seguimiento corto y que se deben mantener bajo farmacovigilancia. Las consideraciones de tratamiento para cada paciente deben realizarse después de la evaluación integral de la enfermedad, sus comorbilidades, riesgo y beneficio de cada fármaco. Cada agente posee ventajas y desventajas para su uso, por tanto, la valoración individualizada aunada al soporte científico existente permitirá elegir el medicamento adecuado para cada caso.
REFERENCIA
-American Diabetes Association. 4. Lifestyle Management: Standards of Medical Care in Diabetes?2018. doi: 10.2337/dc18-S004. PMID: 29222375. Artículo
Citar este artículo: Revisión de Artículos: Remisión de diabetes, análogos de GLP-1, y seguridad de los antidiabéticos - Medscape - 3 de enero de 2018.

fecha: 3/01/2018
Fuente: https://espanol.medscape.com/verarticulo/5902233?nlid=119326_4001&src=WNL_esmdpls_180108_mscpedit_gen&impid=1529225&faf=1


 
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