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Titulares

Aspirina en prevención primaria cuestionada

¿Quedan acaso subgrupos de pacientes que pueden beneficiarse?

BUENOS AIRES, ARG. Quienes confiaban en la utilidad de las dosis bajas de aspirina (ácido acetilsalicílico) para la prevención primaria de eventos cardiovasculares, deberían empezar a replantear su idea. Después de que recientemente tres esperados estudios no mostraran beneficios netos significativos, los cardiólogos ya discuten si en realidad subsiste algún mínimo grupo de pacientes sin antecedentes, que pueda recibir algún beneficio de esa intervención. El tema será objeto de debates formales e informales durante el 44° Congreso Argentino de Cardiología, que se efectuará en Buenos Aires el próximo 18 de octubre y espera convocar a más de 10.000 participantes.
"Para los pacientes que tienen un riesgo cardiovascular global mayor de 20%, todavía no está contestada la pregunta [sobre el eventual beneficio de la aspirina en prevención primaria]", comentó a Medscape en Español el Dr. Jorge Lerman, Profesor Consulto de Cardiología de la Facultad de Medicina de la Universidad de Buenos Aires y expresidente de la Sociedad Argentina de Cardiología (SAC). "No puedo asegurar que no quede un lugar [para esa indicación]. Pero, si me pregunta mi opinión, yo creo que no".
"Queda un mínimo margen de incertidumbre. Pero me parece que el espacio para usar aspirina [en prevención primaria] va a ser cada vez menor", sostuvo el Dr. Mariano Giorgi, jefe de la Unidad de Prevención Cardiovascular del centro médico CEMIC y profesor asociado de Farmacología del Instituto Universitario de la misma institución, en Buenos Aires.
Los tres estudios cuyos resultados parecen haber "roto el encanto" durante el último mes y medio, son ASCEND, ARRIVE y ASPREE. El primero de dio seguimiento durante un periodo medio de 7,4 años a poco más de 15.000 individuos (edad media: 63 años) con diabetes de tipo 2 y sin enfermedad cardiovascular establecida. Los participantes fueron aleatorizados para recibir 100 mg de aspirina o placebo. Los resultados fueron decepcionantes. Aunque se evidenció una reducción del orden de 12% en la tasa de eventos cardiovasculares en el grupo tratado (658 [8,5%] frente a 743 [9,6%]), aumentó casi 30% la proporción de pacientes con sangrados graves en aquellos que tomaron aspirina: 314 [4,1%] frente a 245 [3,2%]. Los autores concluyeron que "los beneficios absolutos fueron ampliamente contrarrestados por el riesgo de sangrados.[1] El beneficio clínico se anula", resumió el Dr. Lerman.
ARRIVE evaluó a más de 12.500 adultos de 55 a 65 años con (supuesto) riesgo moderado, pero sin enfermedad cardiaca evidente, que fueron aleatorizados para recibir 100 mg de aspirina o placebo. En el análisis "por intención de tratar", el estudio no pudo demostrar reducción significativa de eventos isquémicos (4,29% en pacientes asignados a aspirina frente a 4,48 en el grupo control; HR: 0,96; IC 95%: 0,81 - 1,13; p = 0,604), pero sí mayor incidencia de eventos hemorrágicos gastrointestinales, aun cuando fueron bajos en ambos grupos. "La tasa de sangrado, que considero esperable, sobrepasa el nulo beneficio que podemos dar al paciente con aspirina", comentó en un video para Medscape en Español el Dr. Claudio Higa, jefe de Cardiología del Hospital Alemán de Buenos Aires.
Por último, el estudio ASPREE, presentado en tres publicaciones simultáneas en New England Journal of Medicine, evaluó aproximadamente a 20.000 personas con edad igual o mayor a 70 años (? 65 años en personas hispanas o de raza negra) en aparente buen estado de salud, independientes, y con expectativa de vida de por lo menos 5 años libres de enfermedad cardiovascular y cerebrovascular. Tras la aleatorización (aspirina 100 mg frente a placebo) y una mediana de seguimiento de 4,7 años, no se observó una diferencia significativa entre los dos grupos en la incidencia del criterio de valoración final combinado: muerte, demencia o discapacidad. De hecho, la incidencia anual de mortalidad por todas las causas fue de 12,7 por mil en el grupo de aspirina y de 11,1 por mil en el de placebo (HR: 1,14; IC 95%: 1,01 - 1,29); con mayor incidencia de hemorragia mayor entre los primeros: 3,8% frente a 2,8% (HR:1,38; IC 95%: 1,18 - 1,62).
"En conjunto, los tres estudios y todo el cuerpo de información disponible sugieren fuertemente que el empleo de aspirina no debe ser una estrategia universal ni mucho menos en prevención primaria", señaló a Medscape en Español el Dr. Jorge Thierer, jefe de la Unidad de Insuficiencia Cardiaca de CEMIC y director asociado de la Revista Argentina de Cardiología.
Un medicamento con "buena prensa"
La hipótesis de que el consumo regular de aspirina puede prevenir infartos agudos de miocardio en personas sanas fue propuesta hace más de medio siglo por el médico de California Lawrence Craven, quien, de hecho, solía indicarla con esa finalidad a sus pacientes sin antecedentes cardiovasculares.[2] Sin embargo, para el Dr. Lerman, el principal impulso para esa práctica y el origen de la controversia fue el Physicians'Health Study: un estudio aleatorizado en más de 22.000 médicos y con un seguimiento medio de 60,2 meses que en 1989 documentó que tomar 325 mg de aspirina al día reducía 44% el riesgo de un infarto cardiaco.[3]
Salvo excepciones, ninguno de los ensayos clínicos posteriores destinados a prevenir un primer infarto o accidente cerebrovascular constató beneficios tan notables. ¿Qué pudo haber pasado? "En aquella época toda la prevención cardiovascular era totalmente distinta a lo que es ahora", indicó el Dr. Lerman. "No existían las estatinas, no se le daba tanta importancia al manejo estricto de la hipertensión arterial; no había tanto énfasis en combatir los factores de riesgo como el tabaquismo, el sedentarismo o la obesidad. Entonces, los pacientes de hace 30 años eran pacientes más graves, aun en prevención primaria, que los de ahora".
En cambio, fue creciendo la preocupación por los riesgos de sangrados. Un famoso metanálisis del año 2009, de la Antithrombotic Trialists? (ATT) Collaboration, concluyó que los resultados "no parecen justificar las guías generales que recomiendan el uso rutinario de aspirina en todos los pacientes sanos por encima de un nivel moderado de riesgo de enfermedad coronaria". "Fue lapidario", sintetizó el Dr. Lerman.
El estudio ATT "disparó la señal de alerta", recordó el Dr. Giorgi, quien añadió que la Sociedad Europea de Cardiología se hizo eco de esos hallazgos, y en sus guías de 2012 contraindicó el uso de aspirina en prevención primaria "por el riesgo aumentado de sangrados mayores", incluyendo en esa restricción a los pacientes con diabetes. Un estudio japonés de 2014, en pacientes con múltiples factores de riesgo, reforzó los cuestionamientos sobre la utilidad de esa indicación.
En 2016, la U.S. Preventive Services Task Force revisó sus guías y alertó que los beneficios de dosis bajas (81 mg) de aspirina para prevenir infartos de miocardio, accidente cerebrovascular y cáncer de colon, no serían tan importantes entre los 60 y 69 años (nivel de evidencia C). También señaló que no existían evidencias de su utilidad por encima de los 70 años.[4]
No obstante, la prescripción de aspirina para prevención primaria continuó vigente en la comunidad médica. "Aunque no tengo estadísticas, la sensación general que flota en el aire es que la aspirina se indica bastante [para ese objetivo]. A priori, estamos hablando de una masa de pacientes muy expuestos a esta droga? para bien o para mal", señaló el Dr. Giorgi, quien integra el comité ejecutivo del Consejo de Epidemiología y Prevención Cardiovascular "Dr. Mario Ciruzzi", de la SAC.
La edad avanzada tampoco parece funcionar como disuasivo. Una encuesta en Estados Unidos reveló que 88% de los médicos indicaría aspirina para prevenir infartos o accidente cerebrovascular en adultos de edad avanzada con diabetes.[5]
En Argentina, el Dr. Giorgi participó de un estudio descriptivo sobre 265 pacientes mayores de 80 y 90 años, entre quienes había 74,3% con hipertensión, y 47,5% con dislipidemia: 1 de cada 5 recibía aspirina para prevención primaria.[6] "Espero que en una próxima encuesta esa proporción disminuya", expresó.
La Dra. Jane Armitage, profesora de ensayos clínicos y epidemiología de la University of Oxford, en Reino Unido, e investigadora principal del estudio ASCEND, declaró que en algunas partes del mundo (incluyendo Estados Unidos y Australia) hay un "alto uso" de aspirina en personas que no tuvieron eventos vasculares. "Creo que la gente debe pensar mucho si eso es bueno", alertó en diálogo con Medscape .
Según el Dr. Lerman, en la prescripción excesiva de aspirina para prevención primaria cardiovascular influye una especie de "mito popular", la "buena prensa" del medicamento, la publicidad de la industria, la inercia derivada de ese estudio de los médicos de 1989, la demanda de los propios pacientes, y quizá la sensación de que un sangrado no es tan grave, en comparación con la promesa de evitar un infarto.
"Pero nadie tomó en cuenta el sangrado, incluyendo episodios gastrointestinales graves que requieren de transfusiones y el accidente cerebrovascular hemorrágico, con la posibilidad de invalidez de por vida, y muerte. Hay que mirar los números. En todos los estudios, la tasa de sangrado anula el beneficio de [el efecto sobre] la trombosis", advirtió el Dr. Lerman.
En 2016, la SAC publicó una actualización de su Consenso de Prevención Cardiovascular que enfatizó esa preocupación. El Dr. Lerman dirigió ese trabajo. La guía recomendó hacer un balance del riesgo cardiovascular con el riesgo de eventos hemorrágicos (por ejemplo, pacientes con antecedentes de diátesis hemorrágicas, o de úlceras o gastritis activas). Y solo consideró un nivel de evidencia IIa ("el peso de la evidencia/opinión es a favor de la utilidad/eficacia") para aquellos pacientes con riesgo cardiovascular alto (mayor de 20%) y riesgo de sangrado bajo.
"Aunque esa recomendación suena un poco laxa para una mirada sajona, la verdad es que es interesante porque abre la noción de incertidumbre. Ningún estudio deja abiertas o cerradas las cuestiones taxativamente, por algo hay intervalos de confianza. Hay pacientes que se pueden beneficiar y a veces es difícil seleccionarlos, por lo que [esa decisión queda] a juicio del médico", subrayó el Dr. Giorgi.
Preguntas sin respuesta
Ninguno de los tres nuevos estudios puso en duda la eficacia y seguridad de aspirina en la prevención secundaria: para esa indicación, "la evidencia es uniformemente contundente y robusta con relación a sus beneficios", aseguró el Dr. Giorgi.
¿Pero queda algún "resquicio" para la prescripción de aspirina en prevención primaria? Algunos especialistas no lo descartan. Y para esto se basan en ciertos aspectos metodológicos de los estudios citados que impiden sacar conclusiones definitivas.
Por ejemplo, en un artículo que escribió para Medscape en Español, el Dr. José Gotés Palazuelos, jefe de la Unidad de Farmacovigilancia del Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán, en la Ciudad de México, comentó el estudio ASCEND de aspirina en pacientes con diabetes. Sostuvo que la población analizada "pareciera integrarse por pacientes con diabetes de corta duración, probablemente bien controlada y de bajo riesgo cardiovascular". Y planteó que "valdría la pena ver resultados en pacientes con diabetes de mayor duración (arriba de 10 años) o en descontrol y de alto riesgo cardiovascular, porque este es otro grupo en donde el beneficio [de tomar aspirina] podría superar al riesgo de sangrado".
Respecto de ese punto, el Dr. Lerman coincidió en que los participantes de ASCEND "seguramente" son personas mejor controladas que aquellos pacientes que no toman parte de un ensayo multicéntrico. "Ese es el gran sesgo de la medicina basada en la evidencia", apuntó. "Un ensayo multicéntrico es una orientación importante, pero no es perfectamente extrapolable al mundo real".
"Los estudios tienen mucha validez interna, pero el grado de extrapolación es siempre el punto débil de todos los ensayos", coincidió el Dr. Giorgi. Y advirtió que las guías hacen recomendaciones que intentan abarcar poblaciones, pero que los médicos ven individuos. "Si tengo un paciente que no tiene tratada su glucemia, que no está con la dosis de estatina que tiene que tener o que es tabaquista, sí permitiría el uso de aspirina, aunque antes de indicarla hay que valorar sistemáticamente el riesgo de sangrado", añadió.
El Dr. Giorgi también puntualizó que en ese grupo "infinitamente más restringido" que pueda beneficiarse de aspirina para prevención primaria, y haciendo abstracción de los costos, tal vez una opción válida para reducir el riesgo de hemorragias digestivas sea acompañarla con inhibidores de la bomba de protones. "Esa podría ser una solución más salomónica", manifestó.
En el caso de ASPREE, los autores admitieron que la falta de diversidad racial limita la generalización de los resultados. Por otra parte, el seguimiento (4,7 años) fue más corto que en los otros dos estudios. Sin embargo, también surgieron algunos resultados inesperados, como mayor incidencia de cáncer y de mortalidad por esa causa, lo cual para el Dr. Thierer, "es otra razón más para ser cuidadoso a la hora de indicar aspirina en prevención primaria hasta tanto tengamos información definitiva".
El estudio ARRIVE tampoco está exento de objeciones. Aunque inicialmente fue diseñado para incluir pacientes de moderado y alto riesgo, la tasa de eventos cardiovasculares fue de un tercio de lo esperado: 550 frente a 1488, por lo que se interpreta que la cohorte evaluada terminó siendo un grupo de bajo riesgo. "Esperaban que la población tuviera un riesgo global de 17%, y en realidad fue de 9%", señaló el Dr. Lerman. Y precisó que quienes promueven el uso de aspirina ahora dicen: "Todavía no sabemos qué pasa con los pacientes que tienen moderado y alto riesgo". "Es una pregunta que todavía no tiene respuesta", reconoció.
El Dr. Thierer, que también es responsable del comité editorial en Argentina de la Alianza SAC-Medscape, compartió esa perspectiva: "En pacientes de muy bajo riesgo (ASPREE) o bajo riesgo (ARRIVE) hay más por perder que por ganar. Tal vez, en pacientes de riesgo mayor, que los iguale o al menos acerque a los de prevención secundaria, y con medidas adecuadas para reducir el sangrado, haya todavía un lugar bajo el sol para aspirina en prevención primaria".
Y agregó: "Los estudios aleatorizados siempre entregan resultados globales; en todo ensayo hay pacientes que pueden haberse beneficiado con la intervención, otros perjudicados o aquellos en los que el efecto ha sido neutro. Reconocer el estrecho rango de pacientes en quienes aspirina todavía pueda ser útil en prevención primaria es una deuda pendiente de la investigación clínica".
El Dr. Lerman, el Dr. Giorgi y el Dr. Thierer han declarado no tener ningún conflicto de interés económico pertinente.
Matías A. Loewy
Fecha:12/10/2018

Fuente: Aspirina en prevención primaria: ¿Quedan acaso subgrupos de pacientes que pueden beneficiarse? - Medscape - 12 de oct de 2018.
https://espanol.medscape.com/verarticulo/5903270?src=mkm_latmkt_181015_mscmrk_sac2018_nl&uac=120961CT&impID=1769532&faf=1


 
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