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Wednesday 22 de October de 2014

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¿Qué son las vacunas del futuro?

Por: Vivian Sánchez

El desarrollo científico, unido a factores derivados de la evolución de los agentes infecciosos, ha conllevado a que el hombre busque nuevas formas de prevenir o curar las enfermedades que lo azotan. Es por ello que surgen las vacunas de nueva generación dentro de las cuales se encuentran las recombinantes, las de ácido nucleico, las orales basadas en el conocimiento actualizado de la inmunidad de mucosas, que brindan la posibilidad de prevenir y curar. El desarrollo de la química y de la microbiología ha permitido el diseño de vacunas conjugadas y sintéticas, que abren nuevos caminos de búsqueda para el combate entre el hombre y los microorganismos. Exponemos las nuevas estrategias vacunales contra enfermedades emergentes y remergentes, así como los resultados y  estrategias de Cuba en el terreno de las vacunas del futuro.

Un poco de historia
Las vacunas ¿solución para el futuro?
¿Qué ventajas ofrecen las vacunas recombinantes?
¿En qué consisten y qué ventajas ofrecen las vacunas orales?
¿Pueden las vacunas orales ser el punto de partida para vacunas terapeúticas?
Vacunas conjugadas, sus principios y efectividad
Enfermedades emergentes y reemergentes
El dengue, ¿explotarán las Américas?

Un poco de historia
En el combate entre el ser humano y las enfermedades se han distinguido tres etapas. La primera estuvo dominada por la superstición, característica de la sociedad primitiva. Se creía que las enfermedades eran un recurso de los dioses para recompensar o castigar a la humanidad. El único medicamento disponible en estas circunstancias era acudir al  brujo, cuyo poder se agrandaba en su función mediadora.

Las vacunas son un recurso de larga dataLa segunda etapa se basó en el conocimiento científico de los mecanismos que causaban las enfermedades. Su principal acción se dirigió a su curación, una vez definidos los síntomas. Esta fase se inició de forma rudimentaria en el siglo V a.C. con Hipócrates, teórico y médico considerado padre de la ciencia médica moderna y alcanzó pleno desarrollo durante los siglos XIX y XX, hasta culminar con el refinamiento de la medicina actual.

La tercera etapa, la de la medicina del futuro, se basará en la prevención. Las vacunas, una de las herramientas más poderosas de la medicina preventiva, con su nueva concepción, desempeñarán  un papel fundamental en esta fase.

Las vacunas ¿solución para el futuro?
A mediados de la década de los setenta, todas las posibilidades que ofrecían las tecnologías para el desarrollo de las vacunas habían sido utilizadas. Sin embargo, las enfermedades infecciosas continúan representando en la actualidad, la tercera causa de muerte en el mundo.

En esta misma década debutaron nuevos agentes infecciosos —reconocidos como emergentes— el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y de la hepatitis C (VHC), enfermedades como la colitis hemorrágica, al tiempo que retornaban enfermedades que se creían controladas —denominadas por ello reemergentes— como la tuberculosis, entre otras. El desarrollo de resistencia a los agentes antimicrobianos –antibióticos— fue el último factor desencadenante, por el hecho de convertir en difícil y caro el control de infecciones como la gonorrea, la enfermedad neumocócica, las infecciones estafilocócicas y enterocócicas, la tuberculosis y el paludismo, entre otras.

Resultaba, pues, apremiante, el surgimiento de nuevas vacunas a partir de planteamientos novedosos. Y así, desde principios de los años ochenta, la industria biomédica comenzó a invertir en investigación en vacunas, aprovechando entre otras las técnicas del ácido desoxirribonucleico —ADN— recombinante y el mayor conocimiento del sistema inmunitario. Esta tecnología es una de las utilizadas en las llamadas vacunas de nueva generación, pero ¿qué es un recombinante?

No es más que un microorganismo, sea una bacteria, virus o levadura, en la cual se ha modificado su material genético de forma artificial (tecnología de ingeniería genética).

¿Qué ventajas ofrecen las vacunas recombinantes?
Ellas brindan la posibilidad de utilizar las partes necesarias del agente infeccioso en una gran variedad de sistemas vivos y con ello, la obtención de preparados más puros que puedan ser capaces de estimular al sistema inmunológico y garantizar la protección. Por otra parte ofrecen una mayor seguridad, al no inocularse el microorganismo íntegro con sus consiguientes desventajas.

Por estas razones, las vacunas recombinantes o de subunidades han desencadenado un destacado movimiento investigador, dirigido a la obtención de componentes celulares, y moleculares, que puedan ser candidatos a vacunas por sus propiedades generadoras de estimulación del sistema inmune. El inconveniente que pudieran presentar sería en el caso de moléculas pequeñas, en las cuales sería necesario fortalecer sus propiedades inmunogénicas a través de la adición de sustancias que incrementen y prolonguen su potencia y eficiencia para ser utilizadas como vacunas. Estas sustancias son las conocidas como adyuvantes y constituyen una línea de investigación relevante asociada a la generación de nuevos candidatos vacunales.

Cuba protege a toda la población menor de 22 años con la vacuna recombinante contra la hepatitisCuba dispone en su esquema de vacunación de un tipo de vacuna recombinante contra la hepatitis B, fabricada en el país y de gran efectividad. Esta vacuna protege a toda la población menor de 22 años, con una reducción de la incidencia de la enfermedad, al no reportarse en tres años ningún caso de hepatitis B aguda en niños menores de 5 años. Se considera además como la primera vacuna contra el cáncer, al evitar también el cáncer de hígado, cuya principal causa es la infección por el virus de la hepatitis B. Unidas a las vacunas de nueva generación, y en particular a las recombinantes, aparecen las llamadas vacunas de ácidos nucleicos o vacunas de ADN.

La inmunización con ADN previamente manipulado a escala de laboratorio brinda la posibilidad potente y eficaz de desencadenar la estimulación del sistema inmunológico a través de su absorción, para incorporar, mediante este mecanismo, la síntesis de un  fragmento del agente infeccioso que sea capaz de inducir la respuesta de protección esperada. La vacunación con ADN, desde una perspectiva industrial, simplifica los procesos de producción, pues no necesita de la preparación y purificación de componentes del microorganismo infeccioso, responsables de la respuesta inmune (antígenos) y representa una herramienta poderosa para combatir enfermedades infecciosas  contra las cuales han fracasado las vacunas tradicionales. Ellas prometen incluirse dentro de los agentes inmunizantes más poderosos entre las vacunas de nueva generación, teniendo en cuenta el eficiente desarrollo logrado en la actualidad en el estudio de los genomas, que garantizan blancos para nuevos candidatos vacunales.

El sistema inmunológico protege al organismo de agentes microbianos patógenos, toxinas, partículas extrañas, células tumorales y procesos autoinmunes. Para mantener el equilibrio biológico se necesita que este sistema funcione normalmente, de manera que constituya una fuerte barrera defensiva contra la invasión de agentes nocivos. La esencia de la función del sistema inmune es su enorme capacidad para discriminar a escala molecular entre lo propio y lo ajeno, o sea, lo que pertenece al organismo y lo que no, conservando su individualidad. En el sistema inmune intervienen células, moléculas solubles —inmunoglobulinas, citocinas, receptores— y moléculas de contacto. Los órganos del sistema inmune se dividen en primarios o centrales —médula ósea y timo—, los cuales se organizan y maduran con independencia del estímulo antigénico, y los secundarios o periféricos —ganglios linfáticos, bazo, amígdalas, placas de Peyer y tejido linfoide asociado a mucosas (conocido como MALT en inglés).

Con el objetivo de luchar contra los microorganismos patógenos desde la misma puerta de entrada, el sistema inmune ha dispuesto de un ejército particular en los tejidos de las mucosas, el tejido MALT constituye alrededor del 75% del sistema inmune total del organismo. Como dato interesante, podemos adicionar que la superficie de las mucosas suele ser la primera barrera que encuentran 105 microorganismos patógenos durante la infección y que esta zona superficial abarca en el organismo humano unos 400 m². Es por ello que, en la actualidad, el estudio de la inmunidad de mucosas ha brindado una nueva posibilidad, las llamadas  vacunas orales.

¿En qué consisten y qué ventajas ofrecen las vacunas orales?
El surgimiento de las vacunas mucosales data de, aproximadamente, 10 años, con la búsqueda de métodos que estimulen la respuesta inmune por vía oral (aunque se han utilizado por vía nasal, bronquial y sublingual). En ellas es necesario buscar una forma de presentación de las sustancias que forman parte del agente infeccioso que vaya enlazada a adyuvantes especiales, capaces de reconocer su carácter patógeno y declarar la alerta del sistema inmune. Ello es fundamental, pues las mucosas están expuestas de forma continua a millones de sustancias inocuas que penetran a través de la comida, la bebida, la respiración y el contacto, entre otros.

Estas vacunas ofrecen la ventaja de una mayor comodidad en su aplicación, pues no requiere del uso de inyecciones, método considerado como traumático y por otra parte estimula una respuesta inmune en lugares de las mucosas que no suele intervenir la inmunidad desencadenada por las vacunas sistémicas.

En el mundo se han realizado vacunas orales con cepas de Salmonella para proteger contra la fiebre tifoidea. En este caso se han usado cepas vivas atenuadas y posteriormente han sido modificadas a nivel de laboratorio para disminuir su virulencia. Se ha trabajado además en la obtención de sustancias que son atributos de la patogenia de bacterias como el Vibrio cholerae y la Escherichia coli, a través de la modificación de sus toxinas y en estos casos se ha logrado una respuesta inmunitaria poderosa contra ellas. En Cuba, desde hace algunos años se trabaja en la obtención de una vacuna atenuada oral contra el cólera, con resultados alentadores para los próximos años.

¿Pueden las vacunas orales ser el punto de partida para vacunas terapeúticas?
La investigación en el terreno de las vacunas nos está aproximando al momento de disponer de un agente que proteja al sistema inmune para evitar la enfermedad y recuperar la salud. Existen un grupo de vacunas que se encuentran en desarrollo en el mundo con estos fines. Entre ellas se encuentran la antihepatitis B, la antiverrugas genitales y la antialergia, entre otras.

Las vacunas terapéuticas ayudan al organismo a luchar contra las células fuera de control. Es por ello que pueden ser útiles como terapia en el caso del cáncer. La biotecnología ha ofrecido un amplio horizonte para el descubrimiento y desarrollo de nuevos productos. Así se espera incorporar vacunas contra distintos tipos de cáncer (melanoma, mama, riñón) y otras enfermedades crónicas (artritis reumatoidea, Alzheimer, esclerosis múltiple).

Para diseñar vacunas contra tumores se han seguido dos estrategias principales, una se basa en la identificación de los antígenos asociados a los tumores, con el fin de desencadenar una respuesta inmunitaria contra ellos. La segunda estrategia consiste en aumentar la activación de la respuesta inmune de las células tumorales, a través de la creación de un entorno inflamatorio en los lugares donde se encuentra el tumor.

Se trabaja en la preparación de vacunas contra algunos virus como el herpes genital, la hepatitis B y C,  papilomavirus y VIH. A la mayoría de esas infecciones se les ha atribuido un efecto tumorígeno de los órganos infectados. Por ello, además de curar la infección crónica, disminuiría con la vacuna el riesgo de tumoración.

Las nuevas tecnologías que permiten inmunizar mediante alimentosUna combinación intermedia entre vacunas orales y terapeúticas es ofrecida por las nuevas tecnologías que permiten inmunizar mediante alimentos. La introducción de pequeños genes que son capaces de lograr la síntesis de antígenos en alimentos es posible a través de la oportunidad de manipular plantas, gracias a la biotecnología. En frutas y vegetales como los tomates, lechuga, maíz, plátano, papas y aguacates se ha trabajado en esta línea. Se describen alrededor de 700 proyectos con sustancias en investigación para nuevas vacunas de este tipo, encaminados a combatir infecciones respiratorias agudas, diarreicas, tuberculosis, paludismo y VIH, entre otras.

En resumen, el término vacunación no remite de forma obligada a una medida preventiva. Va decantando su significado hacia cualquier procedimiento que desarrolle las respuestas inmunes deseadas, con independencia de que se evite así una infección o se modifique el curso de una enfermedad contraída. La amebiasis es una de los candidatos a prevenir en este procedimiento, teniendo en cuenta que afecta a millones de niños en el mundo. La biotecnología abre esta nueva posibilidad con un potencial ilimitado en el desarrollo de nuevas vacunas, pero se estima no menos de una década para su uso masivo.

El conocimiento exhaustivo de las estructuras microbianas ha dado la posibilidad de disponer de otro tipo de vacunas que continúa en desarrollo. Ellas son las vacunas conjugadas.

Vacunas conjugadas, sus principios y efectividad
Las vacunas conjugadas potencian la respuesta inmune de nuestras estructuras microbianasLas vacunas conjugadas surgen por la necesidad de potenciar la respuesta inmune de estructuras microbianas responsables de la patogenicidad en los agentes infecciosos.  La primera vacuna de este tipo consistió en el acoplamiento artificial de una molécula tipo carbohidratos –polisacárido— y una molécula proteica. El acoplamiento del polisacárido a la proteína portadora —generalmente se ha usado el toxoide de la difteria o del tétano—, garantiza que la respuesta inducida por esta vacuna sea duradera y con memoria inmunológica a largo plazo. La vacuna del Haemophilus influenzae se basa en este principio y ha sido la primera de este tipo, seguida por otras como son las vacunas contra Neisseria meningitidis A y C, Streptococcus pneumoniae y Salmonella typhi.

El desarrollo de la química de los carbohidratos ha conllevado a nuevos avances en el terreno de las vacunas que permiten la fabricación de vacunas del tipo sintético, que consisten en conocer la estructura química de las moléculas superficiales del microorganismo y con él fabricar en el laboratorio una sustancia que tenga la misma o superior respuesta al ser utilizada como candidato vacunal. En Cuba se ha obtenido recientemente una vacuna sintética contra el Haemophilus influenzae tipo B que se aplica a la población infantil de nuestro país, como parte del Programa Nacional de Inmunizaciones.

Es importante tener en cuenta que los avances en los estudios de los vehículos de difusión de antígenos hacia el sistema inmunitario, así como de los adyuvantes y la disponibilidad de nuevas técnicas de administración de los correspondientes antígenos que favorezcan la inmunogenicidad han proporcionado éxitos brillantes en muchos proyectos de investigación.

Por ello investigar las posibilidades de formular vacunas combinadas, resolviendo los problemas de estabilidad y de compatibilidad, han ampliado los horizontes para realizar programas de inmunizaciones múltiples. Existe una importante necesidad de disponer de vacunas combinadas que contengan varios antígenos en la misma jeringuilla y que se puedan administrar conjuntamente, pues suponen un avance notable en el cumplimiento de los programas de vacunación.

Los niños menores de 2 años que reciben entre 6 y 16 dosis de vacunas inyectables, según el país que habitenEn el caso particular los niños menores de 2 años —que reciben según el país que habiten entre 6 y 16 dosis de vacunas inyectables, sin tener en cuenta las campañas de vacunación extra— las vacunas combinadas o múltiples son la alternativa más válida para esta situación. Actualmente las vacunas combinadas llegan hasta 7 posibilidades y están consideradas como toda una revolución en la medicina, aunque se espera combinar la mayor cantidad de inmunizantes posibles en una sola aplicación.

Desde el punto de vista biológico no es tan simple, pues es necesario determinar la posibilidad de mezclar distintos elementos y tener en cuenta sus interacciones y posibilidades de interferencia entre unos y otros. Cuba culminó un estudio de una vacuna combinada cuádruple contra la difteria, el tétanos, la tosferina y la hepatitis B, que se introducirá en el país durante el actual año. Entre las ventajas del nuevo producto está que el país no tendrá que importar más la vacuna DPT para inmunizar a los niños contra las tres primeras enfermedades mencionadas, y además disminuye la cantidad de inyecciones a aplicarles, al sumar también la vacuna contra la hepatitis B.

La historia de las vacunas ha mostrado la disminución drástica de algunas enfermedades. Sin embargo, el objetivo de las vacunaciones en nuestros días se coloca en planos superiores, teniendo en cuenta los nuevos retos surgidos con las enfermedades infecciosas supuestamente controladas en etapas anteriores.

La desaparición de enfermedades como la poliomielitis y el sarampión se ha pospuesto, a pesar de los pronósticos. Por otra parte, las grandes bolsas de portadores sanos en el caso de la hepatitis B en el este asiático resultan difíciles de eliminar, así como la fiebre amarilla que tiene reservorio animal o el tétano cuyo agente causal vive libremente en el medio ambiente. Para algunas enfermedades, como la tuberculosis o la tos ferina, no se ha llegado a disponer de las vacunas adecuadas y siguen enfermando una elevada proporción de personas vacunadas aunque sea de forma atenuada

Enfermedades emergentes y reemergentes
La necesidad de nuevas vacunas se incrementa si tenemos en cuenta el surgimiento de las llamadas enfermedades emergentes y reemergentes. Ellas surgen como consecuencia de la lucha incesante de los microorganismos por subsistir y burlar las barreras que protegen al ser humano contra la infección. Las fallas en los sistemas de vigilancia epidemiológica, el control insuficiente de vectores  de enfermedades como los mosquitos y la deforestación, entre otros factores, han sido los promotores del advenimiento de una nueva era de lucha contra las infecciones  pero con retos superiores.

El SIDA es considerada una enfermedad emergente producida por el virus VIH. Este virus tiene la particularidad de multiplicarse a niveles altos en las personas infectadas en todo el proceso de su enfermedad que puede durar más de diez años. Se describe que la multiplicación viral sufre errores que conllevan a nuevas variantes del virus —mutantes— que pueden tener composiciones antigénicas diferentes al original. Ello dificulta la obtención de una vacuna anti-VIH y explica la rápida resistencia a los fármacos antivirales desarrollada por este virus.

En el mundo se hacen grandes esfuerzos para desarrollar una vacuna contra el SIDA. Las investigaciones en curso son numerosas. Algunas lo hacen sobre las llamadas vacunas terapéuticas, ya que no curarían la enfermedad, pero detendrían su avance en los infectados. Están elaboradas con el virus desactivado al que se agrega un elemento que refuerza su poder estimulador. Por otra parte, se realizan pruebas en humanos con una vacuna oral que sería menos costosa y más fácil de administrar.

Cuba también tiene una importante línea de trabajo en el desarrollo de vacunas contra el SIDA. Se trabaja en dos de tipo terapéutico (que alargarían la aparición de la enfermedad en aquellas personas contagiadas con el virus) y en variantes preventivas. Las expectativas creadas sobre estas experiencias se han transformado en centro de la atención científica mundial.

La tuberculosis es un ejemplo de enfermedad reemergente, debido en gran medida a la asociación con la infección con el VIH a nivel mundial. Es la patología reeemergente más frecuente en las personas jóvenes y tiende a ser más agresiva en el grupo entre 15 y 45 años de edad. Fue declarada emergencia sanitaria mundial en 1993 y tiene una incidencia anual aproximada de 400 mil casos en el continente americano y más de 3 millones de muertes por año en el mundo. Se ha estimado que este auge de la tuberculosis se debe, por una parte a la resistencia del bacilo a los antibióticos, a la utilización de monoterapia repetida y a que los infectados no concluyen el tratamiento por causas múltiples. En la actualidad existen alrededor de 50 millones de infectados con una cepa resistente a las drogas.

Un aspecto importante acerca de la reemergencia de la tuberculosis ha aparecido al realizar estudios donde se ha descubierto que desde las primeras producciones de la vacuna BCG se empezaron a presentar variaciones de la cepa. Estas investigaciones surgieron en la década de los treinta del siglo pasado, a partir de la inquietud de conocer si la protección inducida por la BCG era variable. Estudios epidemiológicos y microbiológicos asociados años más tarde, demostraron que las vacunas BCG eran diferentes y esta diferencia fue la que marcó los cambios morfológicos observados en sus colonias.

El futuro nos acerca a la vacuna BCG recombinanteCon la publicación del genoma completo del Mycobacterium tuberculosis se abre una prometedora puerta que nos permite pensar en nuevos tratamientos a la hora de luchar contra la epidemia reemergente.  El futuro nos acerca a la vacuna BCG recombinante, como la mejor expectativa para poder sustituir a la que ha sido utilizada por más de un siglo. Se espera que para el 2015 se cuente con una vacuna que podrá eliminar la afección —latente en algún periodo de nuestra vida—, desarrollar y contar con memoria inmunológica a largo plazo, que sea económica y que se utilice en combinación con tratamientos, con el fin de erradicar esta enfermedad.

El dengue, incluida también dentro de las enfermedades reemergentes, es actualmente una de las más frecuentes arbovirosis que afectan al hombre y constituye un severo problema de salud en el mundo, especialmente en la mayoría de los países tropicales, donde las condiciones del medio ambiente favorecen el desarrollo y la proliferación de Aedes aegypti, el principal mosquito vector. Afecta a más de 100 países en el mundo, con más de 50 millones de casos informados cada año, incluidos 500000 hospitalizaciones y alrededor de 20000 defunciones. Los cuatro tipos de dengue o serotipos, están circulando en las Américas, con un incremento explosivo.

El dengue, ¿explotarán las Américas?
El crecimiento de los viajes aéreos, las condiciones climáticas, la urbanización no planificada, las dificultades en el abastecimiento de agua, sumados al deterioro de los programas de control del vector, la carencia de insecticidas con buena relación de costo/efectividad y la falta de educación sanitaria, son algunos de los factores relacionados con la diseminación del Aedes aegypti y el incremento de la circulación de los cuatro serotipos del virus. Otro factor importante en la expansión geográfica del mosquito ha sido el comercio internacional de neumáticos usados, que al acumular agua de lluvia, constituyen el habitad ideal para la postura de huevos del Aedes.

Varias instituciones del mundo y de Cuba, se encuentran enfrascadas en la búsqueda de la vacuna contra el dengueVarias instituciones del mundo y de Cuba, se encuentran enfrascadas en la búsqueda de un candidato para la vacuna del dengue. Aunque ya existen varios, esto no significa que pronto se disponga de la vacuna, pues hay que llevar adelante un extenso proceso de investigación y ensayos clínicos. Además, en el caso particular del dengue es algo más difícil, pues se necesitan cuatro vacunas o una tetravalente -cuatro serotipos-, es decir que combata a todos los virus que afectan al humano. El reto actual es lograr una inmunidad de larga duración a los cuatro virus, pues se conoce que la sensibilidad de un individuo a desarrollar dengue hemorrágico se extiende hasta los 20 años.

En la actualidad, el término vacunación no nos remite de forma obligada a una medida preventiva. Su significado se decanta hacia procedimientos que nos permitan encontrar respuestas inmunitarias buscadas, así como evitar una infección o se modifique el curso de una enfermedad contraída.

El desarrollo de las ciencias y en particular de la biotecnología, ha proporcionado un potencial ilimitado para el desarrollo de nuevas vacunas y con ello se ha ampliado el campo de acción de la vacunación.

Palabras claves: vacunas de nueva generación, vacunas recombinantes, vacunas de  ADN, vacunas orales, vacunas terapeúticas, vacunas conjugadas, vacunas sintéticas, vacunas combinadas, enfermedades emergentes y reemergentes.

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Edición web: Yasmín S. Portales
Fotografía: Héctor Sanabria

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Editora principal - Especialista en Medicina General Integral - CNICM
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