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Un ensayo piloto avala la triple edición genética con CRISPR en linfocitos T de pacientes con cáncer

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Las herramientas de edición genética CRISPR-Cas9 han dado otra vuelta de tuerca a las células inmunes que se usan para tratar el cáncer. Los resultados de un estudio clínico preliminar, realizado con tres pacientes, muestran que modificar en tres puntos del genoma a sus linfocitos T para luego introducírselos es seguro. crispr cas9Los pacientes no experimentaron efectos secundarios negativos y las células T modificadas perduraron en el cuerpo de los enfermos durante meses. Esta investigación, que se publica en Science, constituye una pionera prueba de concepto de que la tecnología CRISPR puede conseguir una terapia celular adoptiva más eficaz, que además llegue a más tipos de cáncer.

Como ha expuesto a este periódico Carl June, autor principal del estudio y artífice de las terapias con CAR-T, “es probable que la mayoría de las formas de cáncer puedan beneficiarse en el futuro de las células T editadas con CRISPR”, si bien recuerda con prudencia que “se necesitarán muchos más ensayos” para determinar los tipos de tumores en los que mejor puede funcionar esta estrategia.

June, que ostenta la cátedra Richard W. Vague en Inmunoterapia y dirige el Centro de Inmunoterapias Celulares en el Centro de Cáncer Abramson de la Universidad de Pensilvania, considera que este ensayo demuestra por primera vez dos cosas: es posible realizar con éxito múltiples ediciones de precisión para preparar a los linfocitos T -las células resultantes “sobreviven durante más tiempo en el cuerpo humano que los datos publicados anteriormente”-; por otro lado, “las células han demostrado una capacidad sostenida para atacar y matar tumores”.

Los tres pacientes tratados superaban los 60 años y presentaban cáncer (mieloma o sarcoma) avanzado. June apunta que “la primera paciente había recibido ocho líneas diferentes de quimioterapia y tres trasplantes de médula ósea antes de los linfocitos T editados con CRISPR. Murió debido a su cáncer el pasado diciembre. Los otros dos enfermos continúan vivos y ahora están recibiendo otros tipos de quimioterapia”.

El médico que les ha tratado en este estudio, Edward A. Stadtmauer, jefe de Hematología Maligna de la Universidad de Pensilvania, escribe a DM que “todos estos pacientes tenían cáncer refractario metastásico. Ninguno de ellos tenía opciones realistas con los tratamientos actualmente aprobados por la FDA. Esto es solo una pequeña muestra de pacientes para determinar la seguridad y viabilidad de esta nueva aproximación. Es necesario tratar a muchos más pacientes para determinar la eficacia”.

¿En qué ha consistido exactamente esta triple edición génica de las células inmunes?

De forma muy simplificada, una vez extraídas las células T de los pacientes, los científicos han usado CRISPR-Cas9 para eliminar tres genes que pueden interferir con la capacidad de los linfocitos para atacar al cáncer. En un segundo paso, añadieron mediante un vector lentiviral un receptor que reconoce a determinada proteína presente en algunas células tumorales (algo parecido a lo que se hace al añadir el receptor del antígeno quimérico CD19 en las CAR-T). En concreto, reconoce al antígeno NY-ESO-1. Las células obtenidas -que jugando con esta sopa de siglas, los autores han denominado NYCE- se introdujeron en los pacientes, donde pudieron detectarse a los nueve meses. De hecho, transcurridos varios meses, los investigadores extrajeron sangre y aislaron las células NYCE y constataron que aún mantenían actividad antitumoral.

Juan Roberto Rodríguez Madoz, investigador del Programa de Terapia Celular Adoptiva del Cima de la Universidad de Navarra, detalla el proceso de preparación de estas células. Recuerda que los receptores de linfocitos T (TCR) son las moléculas que permiten a estas células inmunes reconocer los antígenos que no son propios del organismo, participando así en la defensa frente a patógenos o tumores. Cada linfocito T tiene uno específico. El grupo de la Universidad de Pensilvania ha eliminado con CRISPR los genes que expresan TCR-alfa y TCR-beta de los linfocitos de los pacientes. Es la forma de acabar con el TCR endógeno de estas células y, por tanto, eliminar la especificidad del linfocito, por así decirlo, su limitación. Además, han eliminado un tercer gen, el que codifica PD-1, un punto de control inmunológico (checkpoint) conocido por su papel como freno de estas células inmunes. Después, mediante un vector lentiviral, introdujeron un TCR tránsgénico que reconoce específicamente el antígeno NY-ESO-1.

Este científico investiga en formas para optimizar el proceso preclínico de producción de CAR. En su laboratorio, ingenian la mejor manera de “entrenar” a las células inmunes para atacar al cáncer. Considera que frente a la inserción de CAR, la estrategia que emplea TCR transgénicos puede resultar desde el punto de vista de respuesta inmune “más natural. Su acción es más fisiológica”. Sin embargo, pueden verse limitados por la escasez de antígenos tumorales específicos.

Nuevos ensayos a final de año

A la vista de los resultados de este estudio, June afirma que planeamos iniciar ensayos utilizando tecnología CRISPR en células CAR-T a finales de este año. Y recalca: Este tratamiento está en las etapas más iniciales de evaluación y tardaremos tiempo antes de que esté disponible de forma generalizada en pacientes fuera de ensayos.

En un artículo que acompaña a este estudio en Science, las investigadoras de la Universidad de California, en Berkeley, Jennifer Hamilton y Jennifer Doudna -esta última una de las madres de la tecnología CRISPR-Cas9- escriben que “la gran pregunta que queda sin respuesta en este estudio es si las células T modificadas genéticamente y editadas son efectivas contra el cáncer avanzado“, al tiempo que señalan que el trabajo ha utilizado los protocolos de edición disponibles en 2016, con lo que la edición genética obtenida en esas células probablemente es menos efectiva de lo que se podría conseguir ahora.

Sitges, capital de las CAR-T

Algunos de los hallazgos que se publican en la revista científica fueron referidos por June en el segundo encuentro sobre células CAR-T organizado por las sociedades europeas de Hematología y Trasplante de Médula,  celebrado recientemente en Sitges.

Antonio Pérez, hematólogo del Hospital La Paz  y miembro de la Sociedad Española de Hematología y Hemoterapia (SEHH), comenta a DM que este estudio abre la puerta a que estas células se empleen en tumores sólidos. “El NY-ESO-1 es un antígeno específico tumoral, identificado en determinados cánceres testiculares, pero que se expresa en diversos tumores sólidos, como neuroblastoma infantil, sarcoma y cáncer de ovario, entre otros”.

La limitación que plantea esta estrategia es que las células NYCE requieren de la cooperación de la molécula HLA-A 02: 01, que solo aparece en un subconjunto de pacientes. De alguna manera, este caso nos muestra que la estrategia con CAR no es café para todos y necesita de intervenciones imaginativas que permitan generar tratamientos muy individualizados, que es lo que va a acabar con el cáncer infantil, y en general. Sin desmerecer el avance propuesto por este trabajo, que el especialista califica de “apasionante”, también reconoce que “habrá que estar atentos a los posibles efectos off-tumor del tratamiento, puesto que NY-ESO-1 también se expresa en tejido sano”.

febrero 22/2020 (Diario Médico)