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Un nuevo sistema guía la maduración de anticuerpos frente al VIH

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Cuatro estudios se centran en un sistema con el que generar anticuerpos ampliamente neutralizantes frente al VIH.

El virus del sida muta con demasiada rapidez para que el sistema inmunológico pueda combatirlo, pero eso no impide que algunas personas produzcan de forma natural anticuerpos que pueden reconocerlo incluso dos años después de la infección. Con la mirada puesta en el desarrollo de una vacuna, varios grupos de investigadores independientes describen un método de diferentes pasos con el que "entrenar" al sistema inmunológico para que produzca esos anticuerpos; así lo han demostrado en un modelo murino de la infección.

Este método se publica en cuatro estudios en las revistas Immunity y Cell

Los llamados anticuerpos ampliamente neutralizantes (bnAbs) pueden reconocer diversas variantes del virus. "No sólo se quedan con la primera o segunda versión del virus que encuentran. Conservan la capacidad para recoger todas las mutaciones del VIH con las que se hayan topado antes", explica Michel Nussenzweig, inmunólogo molecular de la Universidad Rockefeller y coautor de dos de estos estudios.

Cuando se producen de forma natural, estos anticuerpos resultan insuficientes para frenar la infección sistémica, pero serían más fuertes si se pudieran inducirse mediante una vacuna.

Los investigadores han recurrido a ratones modificados genéticamente para simular el sistema inmunitario humano y efectuar así una prueba conceptual. El grupo de Nussenzweig ideó una manera de entrenar el sistema inmune y producir una clase de anticuerpos, llamados PGT121, que reaccionan a diversas cepas de VIH.

El sistema inmunológico humano contiene varios precursores diferentes. Solo unos pocos de ellos pueden derivarse a los anticuerpos PGT121, por lo que los científicos primero tuvieron que analizar genéticamente los anticuerpos para determinar cómo eran en un estado inicial. El inmunólogo y coautor William Schief, del Instituto Scripps, trabajó en diseñar una serie de estructuras de proteínas virales, a partir de VIH, con las cuales se podría enseñar eventualmente a los anticuerpos para que reconocieran las múltiples formas del VIH.

"Necesitábamos convertir el virus del sida en algo estable con lo que activar el proceso para que los precursores de anticuerpos lo detectaran", dice Schief. El desarrollo de estas estructuras se presenta en uno de los estudios en Immunity. Al final de este proceso, los investigadores disponían de una secuencia de inmunógenos modificados que actuaban como señales para avanzar paso a paso en el desarrollo de los anticuerpos.

El equipo de Nussenzweig también probó ese proceso de entrenamiento de los anticuerpos en ratones genéticamente modificados. Estos animales, en lugar de producir el espectro de anticuerpos que se encuentran normalmente en su sistema inmune, solo producían los precursores humanos que podían generar los anticuerpos PGT121. Los investigadores comenzaron con el primer inmunógeno sintético desarrollado por Schief que podía vincularse al precursor de PGT121.

Marco conceptual

El proceso funcionó, y el equipo maduró con éxito un anticuerpo ampliamente neutralizante en ratones, parecido a los que se encuentran en los individuos infectados por el VIH. Con todo, Schief y Nussenzweig hacen hincapié en que su trabajo ofrece un marco conceptual para desarrollar una vacuna, y no la vacuna en sí. "Hemos hecho esto en un modelo de ratón muy artificial", dice Nussenzweig. "En un ratón normal -o en un ser humano normal- el sistema inmune tiene un gran repertorio, y los precursores de anticuerpos que estamos buscando son sólo una fracción pequeña. Si pusiéramos el mismo inmunógeno en un animal normal, es muy poco probable que encontrara a los precursores adecuados para iniciar todo el proceso".

Pero, dice Schief, "de alguna manera hay que comenzar. Este es un gran paso. Hemos demostrado que es posible guiar la maduración de un anticuerpo de la línea germinal humana para producir anticuerpos ampliamente neutralizantes mediante la vacunación".

Una vez establecida esta prueba de concepto, el siguiente paso es el desarrollo de inmunógenos que tengan alta afinidad por los precursores de anticuerpos normalmente presentes en los seres humanos. Este siguiente avance permitirá a una hipotética vacuna localizar y formar a las partes adecuadas del sistema inmunológico en un entorno natural de diversidad vírica.

Modelo de ratón para probar vacunas

En otro artículo de Cell, investigadores del Hospital Infantil de Boston y del Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas muestran cómo generar rápidamente un modelo de ratón humanizado para probar las nuevas estrategias de vacunación contra el VIH. En este modelo de ratón, las células B facilitan la reunión de precursores de anticuerpos del VIH muy diversos, que pueden entrenarse para producir anticuerpos humanizados capaces de neutralizar algunas cepas virales de VIH.

"Nuestro enfoque nos permite eliminar y sustituir elementos genómicos para obtener cambios en las células B de forma rápida", dice el coautor Fred Alt, director del Programa de Medicina Celular y Molecular en Hospital Infantil de Boston. "Por tanto, podemos volver a programar rápidamente este modelo de ratones con los genes de anticuerpos seleccionados de las primeras vacunas exitosas y exponerlos a nuevos antígenos. Tenemos la esperanza de que será ampliamente útil".

septiembre 11/2016 (Diario Médico)